【正文】 1 GCP 知識學習要點 一、 名詞解釋： 1. 臨床試驗 ( Clinical Trial): 指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及 /或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。 2. GCP（ Good Clinical Practice） : 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。 3. 試驗方案（ Protocol） : 敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽 章并注明日期。試驗方案報倫理委員會審批同意后方可實施。 4. 研究者手冊（ Investigator’ s Brochure） : 是有關試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床資料。 5. 研究者（ Investigator） : 實施臨床試驗并對臨床試驗的質量及受試者安全和權益的負責者。研究者必須經過資格審查，具有臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力。 6. 協(xié)調研究者（ Coordinating Investigator） : 在多中心臨床試驗中負責協(xié)調參加各中心研究者工作的一名研究者。 7. 監(jiān)查員（ Monitor） : 由申辦者任命并對申 辦者負責的具有相關知識的人員，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數據。 8. 稽查（ Audit）： 指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施，數據的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關法規(guī)要求相符。 9. 視察（ Inspection） : 藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其它方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位，中辦者所在地或合同研究組織所在地進行。 （ Adverse Event） :病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫(yī)學事件，但不一 定與治療有因果關系。 （ Adverse Drug Event） :在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應，也視為藥品不良反應。 2 （ Serious Adverse Event） :臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。 （ Standard Operating Procedure, Sop） :為有效實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程。 （ Quality Control）： 用以保證與臨床試驗相關活動的質量達到要求的操作性技術和規(guī)程。 （ Bioavailability） :生物利用度包含兩個含義，即進入體內的藥物總量：經任何給藥途徑應用一定劑量的藥物后達到全身血循環(huán)內藥物的百分率稱生物利用度。生物利用度可分絕對生物利用度和相對生物利用度。 生物利用度另一個含義即藥物進入全身循環(huán)的速度，通常用 T max 表示，生物利用度比較試驗例數 1824例。 （ Informed Consent）： 指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。 ( Informed Consent Form):是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其它治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。 （ Ethics Committee） : 由醫(yī) 學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾和影響。 （ Case Report Form, CRF） :指按試驗方案所規(guī)定設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數據。 （ Investigational Product） :用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥物或安慰劑。 （ Contract Research Organization, CRO） : 一種學術性或商業(yè)性的科學機構。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務，此種委托必須作出場面規(guī)定。 3 二、 常見外文縮寫： （ 1） SFDA 國家食品藥品監(jiān)督管理局 （ 2） WHO 世界衛(wèi)生組織 （ 3） UNDCP 聯(lián)合國國際藥物管制規(guī)劃署 （ 4） FDA 美國食品藥品管理局 （ 5） INCB 國際麻醉藥品管制局（麻管局） （ 6） PIC 歐共體藥品檢查委員會 （ 7） PI 主要研究者 （ 8） SOP 標準操作規(guī)程 （ 9） GMP 藥品生產質量管理規(guī)范 （ 10） GSP 藥品經營質 量管理規(guī)范 （ 11） GLP 藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 （ 12） GCP 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 （ 13） GPP 醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范 （ 14） GAP 中藥材生產質量管理規(guī)范 （ 15） ADR 藥物不良反應 （ 16） OTC 非處方藥 （ 17） RX 處方藥 （ 18） CND 麻醉藥品委員會 （ 19） PEN 處方事件監(jiān)測 （ 20） SRS 自愿報告系統(tǒng)（又稱黃卡制度） （ 21） GPMSP 藥品上市后監(jiān)測實施標準 （ 22） ICH 人用藥物注冊技術國際協(xié)調會議 （ 23） CRF 病例報告表 （ 24） CRO 合同研究組 織 （ 25） QA 質保督查員 （ 26） ITT 意向性分析 （ 27） FAS 全分析集 （ 28） PP 符合方案集 4 三、 問答題 . 1． 化學藥品（新藥）如何分類？ （ 1）未在國內外上市銷售的藥品： ①通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； ②天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； ③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑； ④由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； ⑤新的復方制劑。 （ 2）改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。 （ 3）已 在國內外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品： ①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； ②已在國外上市銷售的復方制劑； ③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 （ 4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 （ 5）改變國內已上市的銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 （ 6）已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 2． 中藥（新藥）如何分類？ （ 1）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及期制劑。 （ 2）未在國內上市銷售的來源于 植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑。 （ 3）中藥材的代用品。 （ 4）未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。 （ 5）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。 （ 6）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。 （ 7）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。 （ 8）改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。 （ 9）改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑。 （ 10）改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑。 （ 11）已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。 5 3． 新藥的臨床試驗如何分期？各期 分別需多少例數？ 新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。 新藥的臨床試驗分為 I 、 II、 III、 IV期。 I 期臨床試驗：開放性試驗，初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。試驗對象為健康人，試驗組例數 2030 例。 II 期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。試驗對象為病人，例數不少于 100 對。 III 期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價新藥的有效性、安全性 。試驗對象為病人，例數不少于 300 例。 IV 期臨床試驗：新藥上市后檢測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見的不良反應）。試驗對象為病人，試驗組例數不少于 2020 例。 4． 原來稱“藥物臨床試驗基地”，為什么現在稱“藥物臨床試驗機構”？ 《藥品管理法》第二十九條規(guī)定：“??藥物臨床試驗機構認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門，國務院衛(wèi)生行政部門共同制定。??根據《藥品管理法》，國家藥品監(jiān)督管理局將與衛(wèi)生部一起制定“藥物臨床試驗機構資格認定辦法”，所以，現在把“藥物臨床試驗基地”改稱為“藥物臨床試驗機構”。 “ 基地”是舊稱，涵蓋內容廣，以前包括高等醫(yī)學專校，有的“藥物臨床試驗基地就直接掛牌在高校中；根據新頒布的《藥品管理法》，明確指出藥物臨床試驗機構是指醫(yī)療機構，高校只能參加到醫(yī)院中。 5． 藥物臨床試驗中應遵循哪些原則？ 倫理原則、科學原則、法律法規(guī) 6． GCP 核心是什么？ 核心是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。遵循《赫爾辛基宣言》和各種法律法規(guī)（中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理實施條例等） 6 7． 為什么要制定 SOP？ SOP 是為了有效實施和完成臨床試驗方案中每項 工作而制定的標準操作規(guī)程。目的是使臨床試驗規(guī)范化、各項程序操作標準化、統(tǒng)一化、確保試驗數據的準確、規(guī)范、及時、完整、真實，臨床試驗質量控制主要是通過制定試驗標準操作規(guī)程。其作用包括以下幾個方面： （ 1） 統(tǒng)一臨床試驗標準，使不同中心和部門實施統(tǒng)一試驗時的方法或操作、管理制度規(guī)范化，這樣就可以盡量減少由于操作方法上的差異帶來的誤差，增加不同中心和部門研究工作之間的可比性。 （ 2） 規(guī)范各部門及各級各類人員職責，使其各負其責，互相銜接，默契配合，防止差錯，確保臨床試驗順利進行。 （ 3） 保證各種試驗實施和儀器符合要求 ，確保試驗人員，后勤和技術保障系統(tǒng)達到了GCP和試驗方案的要求。 （ 4） 指導試驗方案的設計和實施，數據的收集和處理，結果的分析和總結，資料的撰寫和歸檔，以及質量保證系統(tǒng)有效地運行，確保試驗數據和結果的準確性和可靠性。 （ 5） 臨床試驗機構全體人員的培訓教材。 8． 臨床試驗設計的基本原則？ 臨床試驗設計的基本原則是必須遵循對照、隨機和重復的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現偏倚的基本保障。 9． 何為隨機化？隨機化試驗有何意義？如何具體實施臨床試驗的隨機化？ 隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配 到試驗組或對照組中，而不受研究者、或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用， 有助于避免因處理分配的可預測，在受試者的選擇和分組時導致的可能偏倚。隨機化的意義者，避免有意無意夸大或縮小組間差別而使試驗結果產生偏差；抽樣研究的理論和統(tǒng)計分析方法都以隨機化為基礎的，要求研究設計必須遵循的原則。具體實施： 臨床試驗中可采用分層、區(qū)組隨機化方法。當樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計 算機上使用統(tǒng)計軟件產生隨機分配表。臨床試驗的隨機 7 分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排。隨機分配表必須有可以重新產生的能力。也即當產生隨機數的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機數重新產生。 隨機試驗用于病例入組和發(fā)放藥物。試驗用藥物應根據生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不得隨意變動；否則會破壞隨機化效果。 10． 隨機分配的方法常用有哪些？簡述隨機化設計的 SOP? 根據設計類型分配方法有： （ 2） 簡單隨機（ Simple randomization） : 是將研究對象隨機分配到各個處理組進行觀察，方法有：抽簽法（作試驗及對照兩種簽，由患者抽選），擲幣法（幣的一面定為試驗，另一面定為對照，由醫(yī)師擲幣決定），隨機數字表法或病例隨機分配卡法等。優(yōu)點是設計和統(tǒng)計分析比較簡單，缺點主要是試驗效率較低，只能分析一個因素。在樣本數較少時，組間的均衡性可能較差。這就要求對兩組各種可能影響試驗結果的因素進行均衡性檢驗。如果這些因素在兩組中達到齊同，方能對試驗結果作統(tǒng)計學處理。 （ 3） 區(qū)組隨機（ blocked randomization） : 在進 行多組比較時常用此方法。幾個條件相同或相近的患者配成一區(qū)組，每區(qū)組中的例數等于設計中