【正文】 輝瑞GCP培訓(xùn)講義第一講 臨床研究：概述 Dr. Robert Rubin 大家好，我是Robert Rubin，很高興主持GCP教育課程。 首先，我們?yōu)槭裁催@樣做？這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的問(wèn)題。談到臨床研究中的機(jī)遇，我想公平的講在醫(yī)學(xué)的歷史長(zhǎng)河中我們面對(duì)的是前所未有的機(jī)遇。另一方面，我們也面臨挑戰(zhàn)，即，在世界范圍內(nèi)尚缺乏可以將基礎(chǔ)科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的有能力的臨床研究者。我們希望找到解決的方法，使我們可以利用機(jī)遇，迎接挑戰(zhàn)。加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生的再教育使他們能夠成為臨床研究者，就是這次教育課程的目的所在。 這個(gè)課程的目標(biāo)有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。第二，是建立研究者間的網(wǎng)絡(luò)使他們能夠相互聯(lián)系，并與制藥界和學(xué)術(shù)界聯(lián)系起來(lái)。最后，我們希望該課程不僅為臨床研究者，也為正在接受培訓(xùn)的醫(yī)生和醫(yī)學(xué)生的醫(yī)學(xué)教育作出貢獻(xiàn)。 我想告訴大家，你們通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)看到的這個(gè)課程，曾經(jīng)被面授過(guò)。在過(guò)去兩三年中，我們的授課教師曾在拉丁美洲舉行講座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯達(dá)黎加、墨西哥和委內(nèi)瑞拉，與臨床研究者相互交流，講授有關(guān)材料，并從他們那里得到反饋，進(jìn)而對(duì)教材進(jìn)行修改。我想再次指出，我們是站在前人的肩膀上，我們的這一課程尤為如此。 現(xiàn)在小結(jié)一下這一講的內(nèi)容，我們遇到了前所未有的機(jī)遇去進(jìn)行重要的臨床研究，但是還需要專門的培訓(xùn)以便利用這些機(jī)遇。 我們希望這個(gè)教程能夠?yàn)榻⒈仨毜馁Y源和組織結(jié)構(gòu)邁出第一步，從而為促進(jìn)醫(yī)療的進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。 臨床研究是一門相對(duì)年輕的學(xué)科。在20世紀(jì)50年代以前，臨床的進(jìn)展主要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性的觀察而非實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果。在1948年，這個(gè)領(lǐng)域發(fā)生了一個(gè)里程碑式的事件。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效。此后不久，在1951年，賓西法尼亞大學(xué)的Robert Austrian教授發(fā)表了一個(gè)類似的試驗(yàn)，確立了青霉素在治療肺炎球菌肺炎中的療效。 自那時(shí)以后，臨床研究的進(jìn)展并不均衡。積極的方面是在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法方面有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但同時(shí)能夠進(jìn)行這類研究的研究者人數(shù)有所減少。部分的原因是科學(xué)家們已有能力在體外培養(yǎng)人類細(xì)胞，并能在分子水平評(píng)價(jià)藥物，因此，研究的著眼點(diǎn)從以病人為基點(diǎn)的研究轉(zhuǎn)向了試管研究。 在過(guò)去幾年中，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這兩種取向是能夠共同發(fā)展的。我們可以對(duì)采用了新技術(shù)的臨床研究的數(shù)據(jù)做大規(guī)模的綜合。循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展只能依靠有良好設(shè)計(jì)的以病人為基點(diǎn)的臨床研究、以及在新的法規(guī)要求下接受過(guò)培訓(xùn)的有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究者。 現(xiàn)在，讓我們看看生物醫(yī)學(xué)研究。它意味著什么？它包含什么？這類研究主要關(guān)心人類疾病的診斷、特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療，以及正常的生長(zhǎng)發(fā)育及穩(wěn)態(tài)。在生物醫(yī)學(xué)研究中，基石是基礎(chǔ)研究，輔之以流行病學(xué)和觀察性的研究。兩者結(jié)合可以產(chǎn)生假設(shè)，而這些假設(shè)將被引入臨床研究。 我們可將基礎(chǔ)研究的類型大致分為兩類：基于人體或動(dòng)物的組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平進(jìn)行的體外研究；還有與人類的生長(zhǎng)、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病相關(guān)聯(lián)的動(dòng)物模型。最近一些年來(lái)這些動(dòng)物模型有了高度發(fā)展，包括改變遺傳構(gòu)型，轉(zhuǎn)基因小鼠，不同類型的免疫抑制動(dòng)物等?，F(xiàn)在需要的是基礎(chǔ)研究科學(xué)家和醫(yī)生間的交流對(duì)話，反復(fù)交流信息。 關(guān)于流行病學(xué)研究的類型，有觀察性研究，其研究者不進(jìn)行治療干預(yù)， 還有描述性研究，隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究及現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查。有研究人類疾病新的診斷方法的試驗(yàn)。有在人類受試者進(jìn)行全新治療方法的試驗(yàn)。上述治療干預(yù)可以用在以下兩種情況之一： ? 治療已有疾病或預(yù)防處于發(fā)病危險(xiǎn)的患者發(fā)病。 ? 疾病處理，單獨(dú)或聯(lián)合使用新的診斷和治療方法的試驗(yàn)。 ? 疾病處理的一個(gè)亞類是臨床試驗(yàn)：從1期到4期，我們以后還要詳細(xì)討論，這是藥品從開(kāi)發(fā)到上市的過(guò)程。 對(duì)患者依從性的研究尤其重要，包括給予常規(guī)治療時(shí)患者的依從性以及如何提高依從性另一個(gè)新興學(xué)科是藥品安全性監(jiān)控。這個(gè)新學(xué)科強(qiáng)調(diào)即使藥品已被批準(zhǔn)上市，我們還要更多的了解其療效和副作用，以及如何最好地利用這些信息。 一個(gè)令人振奮的新興領(lǐng)域是生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)疾病的治療現(xiàn)已發(fā)展到我們不能僅滿足于延長(zhǎng)了壽命或避免了主要疾病事件的發(fā)生，而且要看在壽命得以延長(zhǎng)的情況下患者的感受及行為如何。 一句老話在此特別適用：“醫(yī)生，我是真的可以活的更長(zhǎng)嗎？或僅僅是看起來(lái)活的長(zhǎng)了？”我們需要確定我們使生活質(zhì)量得到了改善而不僅僅是延長(zhǎng)了生存的時(shí)間?，F(xiàn)在，已是我們考察治療對(duì)工作效率和社會(huì)資源使用所帶來(lái)的影響的時(shí)候了。應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)，重要的不僅僅是延長(zhǎng)壽命，而更應(yīng)使生命富有價(jià)值。 我們現(xiàn)在越來(lái)越多地尋找新的預(yù)示指標(biāo)，一方面可以將患者分層，從而可以評(píng)價(jià)新的治療方法，另一方面這些指標(biāo)做為替代終點(diǎn)，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。新的技術(shù)在不斷的開(kāi)發(fā)，這將使我們能在疾病進(jìn)程中評(píng)價(jià)病人對(duì)治療的反應(yīng)，最終評(píng)價(jià)醫(yī)療保健的作用。 做為一名臨床研究者，我曾被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題，附代說(shuō)一下，在過(guò)去35年的生涯中我一直是一個(gè)臨床研究者，問(wèn)題是為什么一個(gè)臨床醫(yī)生要承擔(dān)臨床研究的工作。我想我有三個(gè)很好的理由，也許你們還可以加上你自己的理由。 第一，改善醫(yī)療保健，無(wú)論是對(duì)于個(gè)人還是群體。如果一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好，在研究中提供給受試者的醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量會(huì)比常規(guī)醫(yī)療服務(wù)高；第二，推進(jìn)醫(yī)學(xué)知識(shí)的積累，我相信我們所有人都有責(zé)任為此添磚加瓦，我們的先人為醫(yī)學(xué)的奠定做出了巨大貢獻(xiàn)，現(xiàn)在應(yīng)輪到我們?nèi)ヌ剿餍轮?，澤福后人。最后，增加醫(yī)生個(gè)人的知識(shí)和專業(yè)技能也很重要，我們每一個(gè)人都在臨床研究中學(xué)習(xí)、提高，這一點(diǎn)極為重要。 當(dāng)我接觸到一項(xiàng)臨床研究的計(jì)劃時(shí)，我會(huì)先列出一系列問(wèn)題給自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道這項(xiàng)試驗(yàn)成功所帶來(lái)的貢獻(xiàn)將會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)進(jìn)入人體研究的某些未知風(fēng)險(xiǎn)。我的問(wèn)題包括： ? 試驗(yàn)所依據(jù)的假設(shè)合理嗎？ ? 以往的體外研究結(jié)果支持該假設(shè)嗎？ ? 人體的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)間的關(guān)系已確立了嗎？ 這可以被解釋為： o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？ o 對(duì)試驗(yàn)涉及的疾病，已知的治療、即標(biāo)準(zhǔn)的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，能否確定療效，？ o 試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定是否明確？ 可以說(shuō)臨床研究中成功的秘密在于在入選患者前你如何對(duì)入選對(duì)象進(jìn)行甄別？在給予治療干預(yù)后你如何進(jìn)行的測(cè)量？是否有合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)？樣本量是否充分？是否有統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃？是否成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)，從而可以在不導(dǎo)致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗(yàn)是否可以繼續(xù)進(jìn)行？ 以上簡(jiǎn)短的概述中，我們講了幾個(gè)方面的內(nèi)容，小結(jié)如下，我想說(shuō)的是，我們已重新認(rèn)識(shí)到臨床研究在將科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療進(jìn)步上的重要性。臨床研究的范圍已經(jīng)得到了很大的擴(kuò)展，從方法學(xué)的試驗(yàn)到療效的試驗(yàn)，從生活質(zhì)量的研究到疾病調(diào)控的研究。相關(guān)的指導(dǎo)原則對(duì)臨床研究中的倫理和責(zé)任做出了明確的規(guī)定，我們希望在此后的課程中與你們一道復(fù)習(xí)這方面的內(nèi)容。 非常感謝大家！ 第二講 相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程 Dr. Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介紹的內(nèi)容是臨床研究相關(guān)的法規(guī)的發(fā)展歷程。 在20世紀(jì)人類的壽命較前增加了1倍。這項(xiàng)成就在很大程度上是由于在治療人類疾病過(guò)程中新藥的使用，疫苗、治療心血管疾病和癌癥等新的治療藥物。 在20 世紀(jì)初，我們治療人類疾病中所采用的藥物是來(lái)自植物、動(dòng)物、礦物的天然藥物，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇。在上市前并沒(méi)有驗(yàn)證這些藥物的安全性或療效。在美國(guó)，藥品在一個(gè)個(gè)城市的藥品展示會(huì)上銷售。有幾種藥物盡管沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)的開(kāi)發(fā)過(guò)程，卻經(jīng)歷了時(shí)間的考驗(yàn)，至今仍在用于治療人類疾病，如嗎啡、洋地黃和奎寧。我們?nèi)栽谑褂盟鼈?，既有效又安全? 直到1906年，人類在藥物管理方面邁出了第一步。它與一次很特別的事件有關(guān)。在1906年，Upton Sinclair出版了一本名為“叢林”的書(shū)。這本書(shū)與藥物沒(méi)有什么關(guān)系，它揭露了芝加哥加工肉類時(shí)惡劣的衛(wèi)生環(huán)境。當(dāng)這本書(shū)面市時(shí)，公眾到美國(guó)國(guó)會(huì)群起抗議示威。由此導(dǎo)致國(guó)會(huì)通過(guò)“完全食品與藥物法”并成立食品與藥品管理局(FDA)。FDA的建立是為了管理用于人體的產(chǎn)品的使用，該項(xiàng)法案規(guī)定了每個(gè)新產(chǎn)品都要有正確的標(biāo)簽方可在人類應(yīng)用。但這項(xiàng)法律涉及面并不廣泛，未要求檢測(cè)新產(chǎn)品的安全性和療效。 直到1938年一個(gè)悲劇性的事件發(fā)生以前，這項(xiàng)法律是唯一的規(guī)定。 當(dāng)時(shí)，由于使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產(chǎn)品，美國(guó)有數(shù)百名兒童死亡。這個(gè)藥物是一種治療鏈球菌感染的復(fù)方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒(méi)有人知道乙烯乙二醇對(duì)人體有毒性作用，當(dāng)這個(gè)悲劇發(fā)生時(shí)，公眾再次到國(guó)會(huì)抗議示威，后來(lái)通過(guò)了“食品、藥物和化妝品法”。該法案要求在被接受用于人用之前，每個(gè)新產(chǎn)品應(yīng)做安全性和療效方面的檢測(cè)。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。即在第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的人體實(shí)驗(yàn)。數(shù)以千計(jì)的猶太人被迫參加不人道的試驗(yàn)。在兒童身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷和燒傷試驗(yàn)，僅僅是為了觀察傷情的自然發(fā)展過(guò)程。在未得到受試者同意的情況下進(jìn)行了長(zhǎng)期饑餓的實(shí)驗(yàn)，以觀察饑餓時(shí)的癥狀。這樣的實(shí)驗(yàn)造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，對(duì)受試者沒(méi)有任何益處，且缺乏足夠的科學(xué)依據(jù)。 即便如此，對(duì)于某些情況，科學(xué)家們?nèi)粤D為這些實(shí)驗(yàn)辯護(hù)。他們強(qiáng)調(diào)這些研究有助于將來(lái)改善人類的生活質(zhì)量。他們的一些實(shí)驗(yàn)包括了減壓或誘導(dǎo)低溫研究。他們聲稱這些實(shí)驗(yàn)有助于幫助在戰(zhàn)爭(zhēng)中遇到某些特殊情況的人們，如飛機(jī)內(nèi)驟然減壓，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。 戰(zhàn)后，1947年進(jìn)行了紐倫堡審判。23名納粹醫(yī)生被帶上法庭。所有駭人聽(tīng)聞的納粹進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)暴露給公眾。有些實(shí)驗(yàn)中的幸存者，如這張幻燈片中的婦女，在法庭上指證這些醫(yī)生。他們展示了一次導(dǎo)致氣性壞疽實(shí)驗(yàn)給腿部留下的傷疤，而這個(gè)實(shí)驗(yàn)僅是要觀察硫磺對(duì)這類感染的作用。在審判中一個(gè)引人興趣的現(xiàn)象是，這些納粹醫(yī)生并未對(duì)他們的所作所為表現(xiàn)出任何悔意。他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的。但在科學(xué)的名義下，很多人受到苦難折磨，很多人死亡。做為這次審判的結(jié)局，在1948年頒布了紐倫堡法典。這個(gè)文件的制定是為了防止這類暴行的再現(xiàn)。 紐倫堡法典有十項(xiàng)基本原則，對(duì)于人體研究非常重要，其中一些主要基本原則如下： 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗(yàn)之前，必須知情同意。 3. 必須有實(shí)驗(yàn)研究提供有力的科學(xué)依據(jù) 4. 不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的損害或傷害，既“do no harm” 5. 在試驗(yàn)進(jìn)行中的任何時(shí)間受試者有權(quán)退出 這個(gè)具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章。 幾年以后發(fā)生了一次新的悲劇性事件。在1950～1960年間，數(shù)千名兒童出生時(shí)患先天發(fā)育異常，稱為海豹肢癥。開(kāi)始科學(xué)界認(rèn)為我們正面對(duì)一種新的疾病，許多科學(xué)家努力工作，力圖發(fā)現(xiàn)病因。所有這些兒童被確定有共同之處，他們的母親在妊娠時(shí)服用了酞胺哌啶酮(反應(yīng)停)。 反應(yīng)停是一種可以預(yù)防嘔吐的藥物，根據(jù)當(dāng)時(shí)的規(guī)定進(jìn)行了研究。在300個(gè)人中進(jìn)行了上市前的試驗(yàn)，并未顯示有任何毒性作用。1954年世界衛(wèi)生組織注冊(cè)了該藥。但是對(duì)于藥物是否有潛在的致畸危險(xiǎn)并未做過(guò)任何驗(yàn)證。在這次悲劇事件以后，公眾再次到國(guó)會(huì)抗議示威，而國(guó)會(huì)在1962年頒布了一項(xiàng)新法律，KefarverHarris修正案，對(duì)于人體使用的藥物的批準(zhǔn)制訂了更嚴(yán)格的規(guī)定。 你們可能覺(jué)得奇怪，為什么在美國(guó)沒(méi)有反應(yīng)停導(dǎo)致的先天畸形的病例。原因很簡(jiǎn)單，由于官僚主義的拖拉在美國(guó)該藥尚未完成審批過(guò)程，但是在歐洲已獲批準(zhǔn)，主要是在德國(guó)，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。 在下一節(jié)，我們將講述20世紀(jì)后半葉人體實(shí)驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定的發(fā)展。 相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程 （2） 在這一節(jié)中，我們將討論在20世紀(jì)后半葉制定的有關(guān)規(guī)定。其中最著名的當(dāng)屬赫爾辛基宣言。這部文件是于1964年在芬蘭由世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)整理，確定了進(jìn)行人體研究的基本原則和依據(jù)。這是國(guó)際規(guī)則中最著名的文件，且在這方面提出了一些新的概念。 首選，它規(guī)定了應(yīng)由一個(gè)獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究方案。這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)全新的概念。宣言還引入了研究者應(yīng)對(duì)受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)的觀念。參加者的知情同意應(yīng)以書(shū)面形式報(bào)告，而非口頭同意。這份文件的內(nèi)容幾經(jīng)修訂。初次修訂是在1975年于東京，后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修訂。最后一次修訂是2001年10月在愛(ài)丁堡進(jìn)行的，這次修改，將一個(gè)基本原則性的文件變?yōu)橐粋€(gè)更具針對(duì)性的法規(guī)性文件。 當(dāng)我們手上有了赫爾辛基宣言的時(shí)候，我們?cè)J(rèn)為在臨床研究方面我們已解決了每一件事情。但在20世紀(jì)60年代和70年代，由于在美國(guó)發(fā)生的三次大的科學(xué)研究的不當(dāng)行為，改變了公眾和科學(xué)界的觀點(diǎn)。第一個(gè)案例是Willowbrook州立學(xué)校事件?；加兄橇Πl(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。 第二個(gè)案例是猶太慢性病醫(yī)院事件。終末期的患者被接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個(gè)事件非常悲慘，Tuskegee實(shí)驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中，從1930～1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。 上述三個(gè)案例使公眾認(rèn)識(shí)到僅有赫爾辛基宣言是不夠的。1977年，F(xiàn)DA頒布了“聯(lián)邦管理法典”，它們適用于在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床研究。本法規(guī)還提出了一個(gè)新的概念，即臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念，它不僅包括了研究的倫理方面的考慮，也提出了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的概念，以保證研究結(jié)果可靠。 1974年，美國(guó)國(guó)會(huì)任命了一個(gè)國(guó)家委員會(huì)，以審核臨床研究的基本原則和倫理問(wèn)題，這個(gè)委員會(huì)運(yùn)作了4年，提出了一份名為Belmont的報(bào)告。Belmont報(bào)告規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學(xué)原則，即：自主性原則、受益性原則和公正性原則。 1993年基于科學(xué)界所有這些新的規(guī)定，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦召開(kāi)了一次會(huì)議