【正文】 細(xì)胞間信息傳 遞及調(diào)控 生物進(jìn)化是由單細(xì)胞到多細(xì)胞 ， 多細(xì)胞生物往往呈群體生活方式 ， 形成細(xì)胞群體社會(huì)化 。 細(xì)胞間信息傳遞和調(diào)控的機(jī)制是多細(xì)胞生物在細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平的生命活動(dòng)調(diào)控機(jī)制。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 研究 生物大分子之間的相互作用 揭示 生物細(xì)胞信息傳遞過程及其機(jī)制的前沿領(lǐng)域 內(nèi)容 幾乎涉及了生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)學(xué)科 常生理過程 。 類重大疾病的分子機(jī)制； 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的藥物等。 意義 多細(xì)胞生物在個(gè)體發(fā)育中按照嚴(yán)格的 時(shí)空次序 ， 有選擇地 表達(dá)基因，結(jié)構(gòu)上形成 多層次 的復(fù)雜系統(tǒng)；功能上則 隨機(jī)反應(yīng) 調(diào)節(jié)，這是由于進(jìn)化中形成了多層次的信息傳遞和調(diào)控系統(tǒng)。細(xì)胞間信息傳遞及調(diào)控是其重要部分，是連接整體信息傳遞和受體后傳遞途徑。 第一信使 （ first messenger） 細(xì)胞所接受的信號(hào)，包括 : 物理信號(hào)、化學(xué)信號(hào)及生物學(xué)信號(hào) 等，其中最重要的是由細(xì)胞分泌的、具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能的一大類生理活性物質(zhì)，它們作為化學(xué)信號(hào)在細(xì)胞間傳遞信息，被 稱為第一信使 （ first messenger）。 在細(xì)胞間傳遞信息的有： 第二信使： 是細(xì)胞內(nèi)信使 ， 指受體被激活后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的 、 能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性物質(zhì) ， 被稱為第二信使 （ second messenger） 。 第三信使： 是在細(xì)胞間起傳遞信息作用的物質(zhì) ， 包括： 單功能的 ： 如神經(jīng)介質(zhì)； 多功能的： 如膜結(jié)合蛋白；大分子和小分子的 。 細(xì)胞的一切生命活動(dòng)都與信號(hào)有關(guān)，細(xì)胞間的信號(hào)傳遞在協(xié)調(diào)細(xì)胞行為及功能方面起著重要的作用 。 細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞通過與細(xì)胞膜上或胞內(nèi)受體特異性結(jié)合 ， 將信號(hào)轉(zhuǎn)換后傳給相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)系統(tǒng) ， 使細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng) ， 這一過程既為 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （ signal transdution） 。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由以下四大要素構(gòu)成的 : 受體 G蛋白 細(xì)胞內(nèi)第二信使 蛋白激酶 而通過對(duì)這些分子的結(jié)構(gòu)及功能關(guān)系的研究，人們對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識(shí)深入到分子水平，證實(shí)細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式及途徑，而且彼此間可交叉調(diào)控構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的闡明不僅加深對(duì)細(xì)胞生命活動(dòng)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也有助于對(duì)腫瘤、藥物中毒等機(jī)制的研究，而研究和設(shè)計(jì)以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)的藥物和疾病治療方法，也將成為臨床醫(yī)學(xué)和藥物產(chǎn)業(yè)的新領(lǐng)域 第一節(jié)、 細(xì)胞分泌的生理活性物質(zhì)是 重要的胞外信號(hào) 一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素 二、神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 三、局部化學(xué)介質(zhì) 第一節(jié) 、 細(xì)胞分泌的生理活性物質(zhì)是重要的胞外信號(hào) 細(xì)胞所接受的信號(hào)有： 物理信號(hào) 化學(xué)信號(hào) 生物信號(hào) 它們作為化學(xué)信號(hào)在細(xì)胞間傳遞信息，被稱為第一信使（ first messenger）。 包括 ： 1． 蛋白質(zhì)、肽類 2． 氨基酸及衍生物 3． 類固醇激素、 NO等。 它們的分子一級(jí)結(jié)構(gòu)或空間構(gòu)像中本身 攜帶著一定的信息 ， 當(dāng)與細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合后 ，受 體可將收到的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到位于細(xì)胞漿和 /或細(xì)胞核內(nèi)的功能反應(yīng)體系 ， 細(xì)胞由此產(chǎn)生效應(yīng) 。 糖皮質(zhì)激素受體作用 化學(xué)信號(hào)大部分是 水溶性的 ，可以在體內(nèi)隨血液或體液運(yùn)送，但不能通過細(xì)胞膜；也有一些是 脂溶性的 ，如激素，可以直接穿越細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)這些化學(xué)信號(hào)的物質(zhì)特點(diǎn)及作用方式，可以將其分為三種。 一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素 這類信號(hào)分子由內(nèi)分泌細(xì)胞合成，經(jīng)由血液或淋巴循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位的靶細(xì)胞。 作用特點(diǎn)： 是距離遠(yuǎn)、范圍大、作用時(shí)間較持久，如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素。 內(nèi)分泌 (Endocrine)——即激素的作用方式，產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞遠(yuǎn)離靶細(xì)胞，需經(jīng)血液循環(huán)才能到達(dá)效應(yīng)器官。 內(nèi)分泌 內(nèi)分泌腺分泌激素入血液 遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞 紅細(xì)胞生成素（ Epo)： 由腎臟產(chǎn)生，而作用于骨髓； 血小板生成素（ Tpo)在肝臟形成，作用于骨髓。 二、神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 這類信號(hào)分子由神經(jīng)細(xì)胞的突觸終端釋放，作用于突觸后膜上的特殊 受體 ，這類信號(hào)分子有作用時(shí)間短、 作用距離短 等特點(diǎn)，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。 三、局部化學(xué)介質(zhì) 局部化學(xué)介質(zhì)： 是一類介于上述兩類信號(hào)分子之間的、由某些細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的生理活性物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子、前列腺素、 NO等。 它們不進(jìn)入血液，而是通過細(xì)胞外液的介導(dǎo)，作用于附近的靶細(xì)胞（同種細(xì)胞或異種細(xì)胞）。 ② IAP IL5gene mRNA IL5 ⑤ ⑥ ③ ④ ⑦ ① IAP引起 IL5基因活化 ① ② IL5mRNA構(gòu)成性表達(dá) ③ IL5產(chǎn)生 ④ IL5分泌 ⑤ IL5與 IL5R結(jié)合 ⑥ 增殖信號(hào) ⑦ 自我復(fù)制 形成自分泌增殖體系 IL5自分泌生長(zhǎng)方式 根據(jù)與受體結(jié)合后細(xì)胞所產(chǎn)生的不同效應(yīng)，可將胞外信號(hào)分子分為： 激動(dòng)劑 ：是指與受體結(jié)合后能使細(xì)胞產(chǎn)生效 應(yīng)者。 拮抗劑： 這類信號(hào)分子與受體結(jié)合后，不產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，但可阻斷激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞的作用。 第二節(jié) 受體與胞外信號(hào)分子結(jié)合、啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一、受體的分類 二、受體的功能 三、受體作用的特點(diǎn) 第二節(jié) 受體與胞外信號(hào)分子結(jié)合 、 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體 （ receptor） 是一類存在于細(xì)胞 膜或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白 ， 能特異性識(shí)別第一信使并與之結(jié)合 ， 進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng) ， 使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng) 。 配體（ ligand) ： 凡能與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)統(tǒng)稱 配體 ，如激素、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)等。 有人把與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的受體分為四大類： ① 生長(zhǎng)因子類受體 : ② 配體閘門離子通道： ③ G蛋白偶聯(lián)的受體： ④ 細(xì)胞核受體 : 一、受體的分類 受體種類 生長(zhǎng)因子 酪氨酸激酶 遞質(zhì)、激素、多肽、胺類 第二信使 蛋白激酶 類固醇 T3 mRNA合成 離子 遞質(zhì) 受體的分類及主要功能 受體也可分類兩大類： 膜受體 和 胞內(nèi)受體 （ 一 ） 膜受體： 主要是鑲嵌在細(xì)胞膜上的糖蛋白 ， 由細(xì)胞外域 （ 與配體相互作用的區(qū)域 ） 、 跨膜域 （ 將受體固定在細(xì)胞膜上的區(qū)域 ） 和細(xì)胞內(nèi)域 （ 起信號(hào)傳導(dǎo)作用的區(qū)域 ） 構(gòu)成 。 胞外區(qū) 跨膜區(qū) 膜內(nèi)區(qū) 外 膜 內(nèi) 細(xì)胞膜受體 根據(jù)表面受體與質(zhì)膜的結(jié)合方式則可分為單次跨膜、7次跨膜和多亞單位跨膜等三個(gè)家族 具有酶活性的受體 G蛋白偶聯(lián)受體 離子通道型受體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制的不同膜受體又可分為三類： 三種表面受體結(jié)構(gòu)圖 離子通道型受體：（ ion channel receptor） 是一類自身為離子通道的受體，這種離子通道與受電位控制的離子通道不同，它們的開放和關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，稱為配體門孔受體性離子通道，這些配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。 離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變，可以認(rèn)為，離子通道受體是 通過將化學(xué)信號(hào)變成為電信號(hào) 而影響細(xì)胞功能的。因此膜離子通道受體是 化學(xué)信號(hào)與電信號(hào)的轉(zhuǎn)換器 離子通道型受體結(jié)構(gòu)： 是由多個(gè)亞基組成的多聚體，每個(gè)亞基含有 4或 5個(gè)跨膜域，亞基在胞膜上組裝成環(huán)狀通道，中間可供離子通過。故又稱為環(huán)狀受體。 煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu) 離子通道型受體在結(jié)構(gòu)上即可以與細(xì)胞外信號(hào)分子結(jié)合，同時(shí)又是離子通道，因此具有受體與離子通道偶聯(lián)的特點(diǎn)。 所以當(dāng)離子通道受體與配體結(jié)合后，通道即可迅速打開，離子的流動(dòng)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生電效應(yīng)，導(dǎo)致膜電位的變化。 這類受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)反應(yīng)是一種快速反應(yīng)，是神經(jīng)系統(tǒng)所特有的。 ① 動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時(shí)性的去極化； ②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球； ③ Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)； ④ Ca2+引起儲(chǔ)存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)； ⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體； ⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)； ⑦離子通道開放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞； ⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位。 G蛋白偶聯(lián)受體 (Gprotein linked receptor) 是一類與 G蛋白偶聯(lián)、通過 G蛋白的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞、引起細(xì)胞效應(yīng)的受體 。是膜受體中最大的家族，分布廣泛、類型多樣。 G蛋白偶聯(lián)受體的特點(diǎn)： 所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程較慢； 歷時(shí)較長(zhǎng)； 具有高度敏感性； 靈活性大； 類型多樣； 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1. 均為一條多肽鏈構(gòu)成的糖蛋白，由 400500個(gè)氨基酸殘基組成，分為細(xì)胞外、細(xì)胞膜上、細(xì)胞內(nèi)三個(gè)區(qū)； 2. N末端位于細(xì)胞外區(qū)，帶有多個(gè)糖基化位點(diǎn)； 3. 細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)區(qū)由 7個(gè)跨膜疏水的 α 螺旋結(jié)構(gòu)組成，其氨基酸組成高度保守，各跨膜螺旋結(jié)構(gòu)之間有 6個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成，胞外、胞內(nèi)各 3個(gè)； 4. C末端位于胞內(nèi)區(qū)。 α 螺旋結(jié)構(gòu)片段是受體與配體結(jié)合的部位，位于胞質(zhì)內(nèi)的跨膜第五及第六區(qū)間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)則是能被 G蛋白識(shí)別的區(qū)域 ； 6. 受體被激活時(shí)，該區(qū)域與 G蛋白結(jié)合，并使 G蛋白激活 。 7. C末端的絲氨酸、蘇氨酸為磷酸化部位，在蛋白激酶的作用下可結(jié)合磷酸基團(tuán)。 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu) 當(dāng)受體被激活時(shí)該區(qū)域 G蛋白結(jié)合 ——激活 G蛋白 G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體可分為三個(gè)超家族： 第 Ⅰ 族 具有典型的 G蛋白偶聯(lián)受體的特征，包括 神經(jīng)遞質(zhì)類 ： 如 M乙酰膽堿、 α ， β腎上腺素、多巴胺 D1受體、 5羥色胺 2受體等； 激素類 ： 如促甲狀腺素受體、胰高血糖受體、生長(zhǎng)因子釋放受體、血管加壓受體、血管緊張素受體等； 第 Ⅱ 族： 該族受體成員的共同特點(diǎn)是在第5區(qū)與第 6區(qū)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)的氨基酸組成上 有較大的 同源性，如甲狀旁腺激素受體、降鈣素受體等。 。 第 Ⅲ 族： 特點(diǎn)為肽鏈較長(zhǎng)，在 N末端及 C末端個(gè)有一個(gè)大的疏水區(qū)（以代謝型谷氨酸受體為代表）。 G蛋白 （ Gprotein） ： 是指在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中與 受體偶聯(lián)的 、 能與 鳥苷酸 結(jié)合的一類蛋白質(zhì) ， 位于細(xì)胞膜質(zhì)面 ， 為可溶性膜外周蛋白 ，由 αβ和 γ 蛋白亞基組成 。 與跨膜信息的傳遞有關(guān)的 G蛋白有許多種，它們之間存在有許多共同點(diǎn)： 1. 都是膜蛋白； 2. 都是有 3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成； 3. α亞單位的分子量均在 3946kDa； 4. βγ通常都構(gòu)成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作用。 5. 在 α亞單位上，都具有 GDP或 GTP結(jié)合位點(diǎn) ,有 GTP酶活性。 不同的 G蛋白間的差異： 主要表現(xiàn)在 α亞單位，既不同的 G蛋白具有不同的 α亞單位， α亞單位具有多樣性。 G蛋白的功能： 主要是通過其自身構(gòu)象的變化來(lái)激活效應(yīng)蛋白 （ effector protein） ,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)信號(hào)從細(xì)胞膜外向細(xì)胞膜內(nèi)的傳遞 。 每一個(gè) G蛋白都與一個(gè)特殊的受體和一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)的下游靶蛋白有特定的結(jié)合關(guān)系 。 在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中， G蛋白起到開關(guān)的作用。 當(dāng)其結(jié)合的核苷酸為 GTP時(shí)，即 成為活化形式，可作用于下游分子使相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑開放，而當(dāng)其結(jié)合的GTP水解成為 GDP時(shí)（ G蛋白自身具有GTP酶活性）則回到非活化狀態(tài)使相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑關(guān)閉。 ② 在靜止?fàn)顟B(tài)下， α 亞基與 β 、 γ 亞基構(gòu)成三聚體的形式與 GDP結(jié)合，此時(shí)的 G蛋白與受體分離，無(wú)活性。 G蛋白的作用機(jī)制： ① G蛋白 α 亞基上有 GDP或 GTP的結(jié)合位點(diǎn)，具有GTP酶活性，能促進(jìn)與其結(jié)合的 GTP分解為 GDP。 受體 α 亞基與 β 、 γ 亞基構(gòu)成三聚體 ③ 當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體分子的構(gòu)象改變，