【正文】 細胞間信息傳 遞及調控 生物進化是由單細胞到多細胞 ， 多細胞生物往往呈群體生活方式 ， 形成細胞群體社會化 。 細胞間信息傳遞和調控的機制是多細胞生物在細胞、亞細胞和分子水平的生命活動調控機制。 細胞信號轉導 研究 生物大分子之間的相互作用 揭示 生物細胞信息傳遞過程及其機制的前沿領域 內容 幾乎涉及了生物醫(yī)學的各個學科 常生理過程 。 類重大疾病的分子機制； 信號轉導相關的藥物等。 意義 多細胞生物在個體發(fā)育中按照嚴格的 時空次序 ， 有選擇地 表達基因，結構上形成 多層次 的復雜系統(tǒng)；功能上則 隨機反應 調節(jié)，這是由于進化中形成了多層次的信息傳遞和調控系統(tǒng)。細胞間信息傳遞及調控是其重要部分，是連接整體信息傳遞和受體后傳遞途徑。 第一信使 （ first messenger） 細胞所接受的信號，包括 : 物理信號、化學信號及生物學信號 等，其中最重要的是由細胞分泌的、具有調節(jié)機體功能的一大類生理活性物質，它們作為化學信號在細胞間傳遞信息，被 稱為第一信使 （ first messenger）。 在細胞間傳遞信息的有： 第二信使： 是細胞內信使 ， 指受體被激活后在細胞內產生的 、 能介導信號轉導通路的活性物質 ， 被稱為第二信使 （ second messenger） 。 第三信使： 是在細胞間起傳遞信息作用的物質 ， 包括： 單功能的 ： 如神經介質； 多功能的： 如膜結合蛋白；大分子和小分子的 。 細胞的一切生命活動都與信號有關，細胞間的信號傳遞在協調細胞行為及功能方面起著重要的作用 。 細胞的信號轉導 細胞通過與細胞膜上或胞內受體特異性結合 ， 將信號轉換后傳給相應的細胞內反應系統(tǒng) ， 使細胞對外界信號做出適當的反應 ， 這一過程既為 信號轉導 （ signal transdution） 。 信號轉導是由以下四大要素構成的 : 受體 G蛋白 細胞內第二信使 蛋白激酶 而通過對這些分子的結構及功能關系的研究，人們對信號轉導機制的認識深入到分子水平，證實細胞內存在多種信號轉導方式及途徑，而且彼此間可交叉調控構成復雜的網絡。 信號轉導機制的闡明不僅加深對細胞生命活動本質的認識，同時也有助于對腫瘤、藥物中毒等機制的研究，而研究和設計以信號轉導通路為靶標的藥物和疾病治療方法，也將成為臨床醫(yī)學和藥物產業(yè)的新領域 第一節(jié)、 細胞分泌的生理活性物質是 重要的胞外信號 一、內分泌系統(tǒng)的激素 二、神經系統(tǒng)的神經遞質 三、局部化學介質 第一節(jié) 、 細胞分泌的生理活性物質是重要的胞外信號 細胞所接受的信號有： 物理信號 化學信號 生物信號 它們作為化學信號在細胞間傳遞信息，被稱為第一信使（ first messenger）。 包括 ： 1． 蛋白質、肽類 2． 氨基酸及衍生物 3． 類固醇激素、 NO等。 它們的分子一級結構或空間構像中本身 攜帶著一定的信息 ， 當與細胞膜上或胞漿內相應受體結合后 ，受 體可將收到的信息轉導到位于細胞漿和 /或細胞核內的功能反應體系 ， 細胞由此產生效應 。 糖皮質激素受體作用 化學信號大部分是 水溶性的 ，可以在體內隨血液或體液運送，但不能通過細胞膜；也有一些是 脂溶性的 ，如激素，可以直接穿越細胞膜到達細胞內。根據這些化學信號的物質特點及作用方式，可以將其分為三種。 一、內分泌系統(tǒng)的激素 這類信號分子由內分泌細胞合成，經由血液或淋巴循環(huán)到達機體各部位的靶細胞。 作用特點： 是距離遠、范圍大、作用時間較持久，如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素。 內分泌 (Endocrine)——即激素的作用方式，產生細胞因子的細胞遠離靶細胞，需經血液循環(huán)才能到達效應器官。 內分泌 內分泌腺分泌激素入血液 遠距離靶細胞 紅細胞生成素（ Epo)： 由腎臟產生，而作用于骨髓； 血小板生成素（ Tpo)在肝臟形成，作用于骨髓。 二、神經系統(tǒng)的神經遞質 這類信號分子由神經細胞的突觸終端釋放，作用于突觸后膜上的特殊 受體 ，這類信號分子有作用時間短、 作用距離短 等特點，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。 三、局部化學介質 局部化學介質： 是一類介于上述兩類信號分子之間的、由某些細胞產生并分泌的生理活性物質，如生長因子、前列腺素、 NO等。 它們不進入血液，而是通過細胞外液的介導，作用于附近的靶細胞（同種細胞或異種細胞）。 ② IAP IL5gene mRNA IL5 ⑤ ⑥ ③ ④ ⑦ ① IAP引起 IL5基因活化 ① ② IL5mRNA構成性表達 ③ IL5產生 ④ IL5分泌 ⑤ IL5與 IL5R結合 ⑥ 增殖信號 ⑦ 自我復制 形成自分泌增殖體系 IL5自分泌生長方式 根據與受體結合后細胞所產生的不同效應，可將胞外信號分子分為： 激動劑 ：是指與受體結合后能使細胞產生效 應者。 拮抗劑： 這類信號分子與受體結合后，不產生細胞效應，但可阻斷激動劑對細胞的作用。 第二節(jié) 受體與胞外信號分子結合、啟動信號轉導 一、受體的分類 二、受體的功能 三、受體作用的特點 第二節(jié) 受體與胞外信號分子結合 、 啟動信號轉導 受體 （ receptor） 是一類存在于細胞 膜或細胞內的特殊蛋白 ， 能特異性識別第一信使并與之結合 ， 進而激活細胞內一系列生物化學反應 ， 使細胞對外界刺激產生相應的效應 。 配體（ ligand) ： 凡能與受體結合的生物活性物質統(tǒng)稱 配體 ，如激素、生長因子、神經遞質等。 有人把與細胞間信號傳導有關的受體分為四大類： ① 生長因子類受體 : ② 配體閘門離子通道： ③ G蛋白偶聯的受體： ④ 細胞核受體 : 一、受體的分類 受體種類 生長因子 酪氨酸激酶 遞質、激素、多肽、胺類 第二信使 蛋白激酶 類固醇 T3 mRNA合成 離子 遞質 受體的分類及主要功能 受體也可分類兩大類： 膜受體 和 胞內受體 （ 一 ） 膜受體： 主要是鑲嵌在細胞膜上的糖蛋白 ， 由細胞外域 （ 與配體相互作用的區(qū)域 ） 、 跨膜域 （ 將受體固定在細胞膜上的區(qū)域 ） 和細胞內域 （ 起信號傳導作用的區(qū)域 ） 構成 。 胞外區(qū) 跨膜區(qū) 膜內區(qū) 外 膜 內 細胞膜受體 根據表面受體與質膜的結合方式則可分為單次跨膜、7次跨膜和多亞單位跨膜等三個家族 具有酶活性的受體 G蛋白偶聯受體 離子通道型受體 根據其結構特點及信號轉換機制的不同膜受體又可分為三類： 三種表面受體結構圖 離子通道型受體：（ ion channel receptor） 是一類自身為離子通道的受體，這種離子通道與受電位控制的離子通道不同，它們的開放和關閉直接受化學配體的控制，稱為配體門孔受體性離子通道，這些配體主要為神經遞質。 離子通道受體信號轉導的最終作用是導致細胞膜電位改變，可以認為，離子通道受體是 通過將化學信號變成為電信號 而影響細胞功能的。因此膜離子通道受體是 化學信號與電信號的轉換器 離子通道型受體結構： 是由多個亞基組成的多聚體，每個亞基含有 4或 5個跨膜域，亞基在胞膜上組裝成環(huán)狀通道，中間可供離子通過。故又稱為環(huán)狀受體。 煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結構 離子通道型受體在結構上即可以與細胞外信號分子結合，同時又是離子通道，因此具有受體與離子通道偶聯的特點。 所以當離子通道受體與配體結合后，通道即可迅速打開，離子的流動在細胞內產生電效應，導致膜電位的變化。 這類受體轉導的信號反應是一種快速反應，是神經系統(tǒng)所特有的。 ① 動作電位到達突觸末端，引起暫時性的去極化； ②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導致鈣離子進入突觸球； ③ Ca2+濃度提高誘導分離的含神經遞質分泌泡的分泌，釋放神經遞質； ④ Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經遞質； ⑤分泌的神經遞質分子經擴散到達突觸后細胞的表面受體； ⑥神經遞質與受體的結合，改變受體的性質； ⑦離子通道開放，離子得以進入突觸后細胞； ⑧突觸后細胞中產生動作電位。 G蛋白偶聯受體 (Gprotein linked receptor) 是一類與 G蛋白偶聯、通過 G蛋白的作用來實現信號傳遞、引起細胞效應的受體 。是膜受體中最大的家族，分布廣泛、類型多樣。 G蛋白偶聯受體的特點： 所介導的信號轉導過程較慢； 歷時較長； 具有高度敏感性； 靈活性大； 類型多樣； 結構特點： 1. 均為一條多肽鏈構成的糖蛋白，由 400500個氨基酸殘基組成，分為細胞外、細胞膜上、細胞內三個區(qū)； 2. N末端位于細胞外區(qū)，帶有多個糖基化位點； 3. 細胞膜結構區(qū)由 7個跨膜疏水的 α 螺旋結構組成，其氨基酸組成高度保守，各跨膜螺旋結構之間有 6個環(huán)狀結構形成，胞外、胞內各 3個； 4. C末端位于胞內區(qū)。 α 螺旋結構片段是受體與配體結合的部位，位于胞質內的跨膜第五及第六區(qū)間的細胞內環(huán)則是能被 G蛋白識別的區(qū)域 ； 6. 受體被激活時，該區(qū)域與 G蛋白結合，并使 G蛋白激活 。 7. C末端的絲氨酸、蘇氨酸為磷酸化部位，在蛋白激酶的作用下可結合磷酸基團。 G蛋白偶聯受體的結構 當受體被激活時該區(qū)域 G蛋白結合 ——激活 G蛋白 G蛋白偶聯受體的分子結構 G蛋白偶聯受體可分為三個超家族： 第 Ⅰ 族 具有典型的 G蛋白偶聯受體的特征，包括 神經遞質類 ： 如 M乙酰膽堿、 α ， β腎上腺素、多巴胺 D1受體、 5羥色胺 2受體等； 激素類 ： 如促甲狀腺素受體、胰高血糖受體、生長因子釋放受體、血管加壓受體、血管緊張素受體等； 第 Ⅱ 族： 該族受體成員的共同特點是在第5區(qū)與第 6區(qū)的細胞內環(huán)的氨基酸組成上 有較大的 同源性，如甲狀旁腺激素受體、降鈣素受體等。 。 第 Ⅲ 族： 特點為肽鏈較長，在 N末端及 C末端個有一個大的疏水區(qū)（以代謝型谷氨酸受體為代表）。 G蛋白 （ Gprotein） ： 是指在信號轉導過程中與 受體偶聯的 、 能與 鳥苷酸 結合的一類蛋白質 ， 位于細胞膜質面 ， 為可溶性膜外周蛋白 ，由 αβ和 γ 蛋白亞基組成 。 與跨膜信息的傳遞有關的 G蛋白有許多種，它們之間存在有許多共同點： 1. 都是膜蛋白； 2. 都是有 3個不同的亞單位構成； 3. α亞單位的分子量均在 3946kDa； 4. βγ通常都構成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作用。 5. 在 α亞單位上，都具有 GDP或 GTP結合位點 ,有 GTP酶活性。 不同的 G蛋白間的差異： 主要表現在 α亞單位，既不同的 G蛋白具有不同的 α亞單位， α亞單位具有多樣性。 G蛋白的功能： 主要是通過其自身構象的變化來激活效應蛋白 （ effector protein） ,進而實現信號從細胞膜外向細胞膜內的傳遞 。 每一個 G蛋白都與一個特殊的受體和一個特殊結構的下游靶蛋白有特定的結合關系 。 在各種細胞信號轉導途徑中， G蛋白起到開關的作用。 當其結合的核苷酸為 GTP時，即 成為活化形式，可作用于下游分子使相應的信號轉導途徑開放，而當其結合的GTP水解成為 GDP時（ G蛋白自身具有GTP酶活性）則回到非活化狀態(tài)使相應的信號轉導途徑關閉。 ② 在靜止狀態(tài)下， α 亞基與 β 、 γ 亞基構成三聚體的形式與 GDP結合，此時的 G蛋白與受體分離，無活性。 G蛋白的作用機制： ① G蛋白 α 亞基上有 GDP或 GTP的結合位點，具有GTP酶活性，能促進與其結合的 GTP分解為 GDP。 受體 α 亞基與 β 、 γ 亞基構成三聚體 ③ 當配體與受體結合后，受體分子的構象改變，