【正文】 激酶（ tyrosinespecific protein kinase， TPK）活性的受體。ｒ亞基解離，成為活化狀態(tài)的 a 亞基。 ② 在靜止?fàn)顟B(tài)下， α 亞基與 β 、 γ 亞基構(gòu)成三聚體的形式與 GDP結(jié)合，此時(shí)的 G蛋白與受體分離，無(wú)活性。 G蛋白的功能： 主要是通過其自身構(gòu)象的變化來(lái)激活效應(yīng)蛋白 （ effector protein） ,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)信號(hào)從細(xì)胞膜外向細(xì)胞膜內(nèi)的傳遞 。 G蛋白 （ Gprotein） ： 是指在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中與 受體偶聯(lián)的 、 能與 鳥苷酸 結(jié)合的一類蛋白質(zhì) ， 位于細(xì)胞膜質(zhì)面 ， 為可溶性膜外周蛋白 ，由 αβ和 γ 蛋白亞基組成 。 7. C末端的絲氨酸、蘇氨酸為磷酸化部位，在蛋白激酶的作用下可結(jié)合磷酸基團(tuán)。 G蛋白偶聯(lián)受體 (Gprotein linked receptor) 是一類與 G蛋白偶聯(lián)、通過 G蛋白的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞、引起細(xì)胞效應(yīng)的受體 。 煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu) 離子通道型受體在結(jié)構(gòu)上即可以與細(xì)胞外信號(hào)分子結(jié)合，同時(shí)又是離子通道，因此具有受體與離子通道偶聯(lián)的特點(diǎn)。 胞外區(qū) 跨膜區(qū) 膜內(nèi)區(qū) 外 膜 內(nèi) 細(xì)胞膜受體 根據(jù)表面受體與質(zhì)膜的結(jié)合方式則可分為單次跨膜、7次跨膜和多亞單位跨膜等三個(gè)家族 具有酶活性的受體 G蛋白偶聯(lián)受體 離子通道型受體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制的不同膜受體又可分為三類： 三種表面受體結(jié)構(gòu)圖 離子通道型受體：（ ion channel receptor） 是一類自身為離子通道的受體，這種離子通道與受電位控制的離子通道不同，它們的開放和關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，稱為配體門孔受體性離子通道，這些配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。 拮抗劑： 這類信號(hào)分子與受體結(jié)合后，不產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，但可阻斷激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞的作用。 二、神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 這類信號(hào)分子由神經(jīng)細(xì)胞的突觸終端釋放，作用于突觸后膜上的特殊 受體 ，這類信號(hào)分子有作用時(shí)間短、 作用距離短 等特點(diǎn)，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。 一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素 這類信號(hào)分子由內(nèi)分泌細(xì)胞合成，經(jīng)由血液或淋巴循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位的靶細(xì)胞。 包括 ： 1． 蛋白質(zhì)、肽類 2． 氨基酸及衍生物 3． 類固醇激素、 NO等。 細(xì)胞的一切生命活動(dòng)都與信號(hào)有關(guān)，細(xì)胞間的信號(hào)傳遞在協(xié)調(diào)細(xì)胞行為及功能方面起著重要的作用 。細(xì)胞間信息傳遞及調(diào)控是其重要部分，是連接整體信息傳遞和受體后傳遞途徑。 細(xì)胞間信息傳遞和調(diào)控的機(jī)制是多細(xì)胞生物在細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平的生命活動(dòng)調(diào)控機(jī)制。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 研究 生物大分子之間的相互作用 揭示 生物細(xì)胞信息傳遞過程及其機(jī)制的前沿領(lǐng)域 內(nèi)容 幾乎涉及了生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)學(xué)科 常生理過程 。 第一信使 （ first messenger） 細(xì)胞所接受的信號(hào)，包括 : 物理信號(hào)、化學(xué)信號(hào)及生物學(xué)信號(hào) 等，其中最重要的是由細(xì)胞分泌的、具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能的一大類生理活性物質(zhì)，它們作為化學(xué)信號(hào)在細(xì)胞間傳遞信息，被 稱為第一信使 （ first messenger）。 細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞通過與細(xì)胞膜上或胞內(nèi)受體特異性結(jié)合 ， 將信號(hào)轉(zhuǎn)換后傳給相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)系統(tǒng) ， 使細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng) ， 這一過程既為 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （ signal transdution） 。 它們的分子一級(jí)結(jié)構(gòu)或空間構(gòu)像中本身 攜帶著一定的信息 ， 當(dāng)與細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合后 ，受 體可將收到的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到位于細(xì)胞漿和 /或細(xì)胞核內(nèi)的功能反應(yīng)體系 ， 細(xì)胞由此產(chǎn)生效應(yīng) 。 作用特點(diǎn)： 是距離遠(yuǎn)、范圍大、作用時(shí)間較持久，如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素。 三、局部化學(xué)介質(zhì) 局部化學(xué)介質(zhì)： 是一類介于上述兩類信號(hào)分子之間的、由某些細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的生理活性物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子、前列腺素、 NO等。 第二節(jié) 受體與胞外信號(hào)分子結(jié)合、啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一、受體的分類 二、受體的功能 三、受體作用的特點(diǎn) 第二節(jié) 受體與胞外信號(hào)分子結(jié)合 、 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體 （ receptor） 是一類存在于細(xì)胞 膜或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白 ， 能特異性識(shí)別第一信使并與之結(jié)合 ， 進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng) ， 使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng) 。 離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變，可以認(rèn)為，離子通道受體是 通過將化學(xué)信號(hào)變成為電信號(hào) 而影響細(xì)胞功能的。 所以當(dāng)離子通道受體與配體結(jié)合后，通道即可迅速打開，離子的流動(dòng)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生電效應(yīng)，導(dǎo)致膜電位的變化。是膜受體中最大的家族，分布廣泛、類型多樣。 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu) 當(dāng)受體被激活時(shí)該區(qū)域 G蛋白結(jié)合 ——激活 G蛋白 G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體可分為三個(gè)超家族： 第 Ⅰ 族 具有典型的 G蛋白偶聯(lián)受體的特征，包括 神經(jīng)遞質(zhì)類 ： 如 M乙酰膽堿、 α ， β腎上腺素、多巴胺 D1受體、 5羥色胺 2受體等； 激素類 ： 如促甲狀腺素受體、胰高血糖受體、生長(zhǎng)因子釋放受體、血管加壓受體、血管緊張素受體等； 第 Ⅱ 族： 該族受體成員的共同特點(diǎn)是在第5區(qū)與第 6區(qū)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)的氨基酸組成上 有較大的 同源性，如甲狀旁腺激素受體、降鈣素受體等。 與跨膜信息的傳遞有關(guān)的 G蛋白有許多種，它們之間存在有許多共同點(diǎn)： 1. 都是膜蛋白； 2. 都是有 3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成； 3. α亞單位的分子量均在 3946kDa； 4. βγ通常都構(gòu)成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作用。 每一個(gè) G蛋白都與一個(gè)特殊的受體和一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)的下游靶蛋白有特定的結(jié)合關(guān)系 。 G蛋白的作用機(jī)制： ① G蛋白 α 亞基上有 GDP或 GTP的結(jié)合位點(diǎn)，具有GTP酶活性，能促進(jìn)與其結(jié)合的 GTP分解為 GDP。 a 亞基再激活細(xì)胞內(nèi)的各種效應(yīng)分子，將信號(hào)進(jìn)一步傳遞； a 亞基具有內(nèi)在的 GTP酶活性，將 GTP水解為 GDP， a 亞基重新和 223。 ② 是由一條多肽鏈構(gòu)成的跨膜糖蛋白； ③ N端位于細(xì)胞外 區(qū) ，為配 體 結(jié)合部位 ，識(shí)別并 接受外來(lái)信號(hào) ； ④ 跨膜區(qū)有一個(gè)高度疏水的 α 螺旋構(gòu)成 。 酪氨酸激酶型受體可分為三大類： 第一類： 由一條多肽鏈構(gòu)成，胞外區(qū)包括兩個(gè)富含半胱氨酸的重復(fù)區(qū)，彼此間無(wú)二硫鍵形成，但重復(fù)區(qū)內(nèi)可有二硫鍵的存在。 NGFR PDGER FGFR VEGFR 各類受體酪氨酸激酶 酪氨酸激酶受體的配體： 主要是一些生長(zhǎng)因子和分化因子，如表皮生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子、胰島素等。 4. 胞內(nèi)受體分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi) 。 胞內(nèi)受體是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，在與配體結(jié)合后期分子的構(gòu)像發(fā)生改變，進(jìn)入功能狀態(tài)，其 DNA結(jié)合區(qū)與 DNA分子上的激素調(diào)節(jié)元件相結(jié)合，通過穩(wěn)定或干擾轉(zhuǎn)錄因子對(duì) DNA序列的結(jié)合，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄有選擇地進(jìn)行促進(jìn)或抑制。 (二 ) 配體具備高度親和力 受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力。由于一個(gè)細(xì)胞或一定組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的， 因此受體與配體的結(jié)合是可以飽和的。 (五 ) 受體的磷酸化與非磷酸化具有調(diào)節(jié)性 第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 外源信號(hào) 受體 細(xì)胞內(nèi)多種生物分子的濃度、活性、位置變化 細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)信使有許多種 ， 其中最重要的有 cAMP、 鈣離子 、cGMP、 二脂酰甘油 、 三磷酸肌醇等 。 3) 不同亞型的 AC在活性調(diào)節(jié)的機(jī)制上也存在明顯的差異 。 當(dāng) PKA與 4分子 cAMP結(jié)合， C亞基以單體的形式從 PKA中游離出來(lái)后，即具有了蛋白激酶活性， 通過使其蛋白底物磷酸化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝反應(yīng)。 因此推測(cè)各種細(xì)胞內(nèi)可能存在種類和數(shù)量各不相同的 PKA底物，由此使得 PKA作用底物下游的各條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路呈現(xiàn)差異。 磷脂酶 C（ PLC）： DG (二酯酰甘油 ) ： 在磷脂酰絲氨酸和 Ca2+協(xié)同下激活 PKC。 這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)” 鈣離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系 ——“雙信使系統(tǒng)” PKC(蛋白激酶 C) 在細(xì)胞未受到外界信號(hào)刺激時(shí)，亦以非活性構(gòu)像存在于胞質(zhì)中，其催化結(jié)構(gòu)域的活性中心部分嵌合于調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中； 當(dāng)細(xì)胞膜受體與外界信號(hào)結(jié)合后， PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與 DG、磷脂酰絲氨酸及 Ca2+結(jié)合，致使 PKC構(gòu)像發(fā)生改變，催化活性中心暴露， PKC由此被激活。 通過該信使體系使細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)的胞外信號(hào)分子有：血管緊張素、 5羥色胺、各種生長(zhǎng)因子等。 四 、 cGMP信使體系 cGMP 是一種廣泛的存在于動(dòng)物細(xì)胞中的胞內(nèi)信使 ， 是鳥苷酸環(huán)化酶（ guanylate cyclase, GC） 催化 、水解 GTP后形成的 。 NO、 CO激活 兩種 GC在分布上呈現(xiàn)出組織差異： * 膜結(jié)合型 GC常存在于心血管組織細(xì)胞 、小腸 、 精子及視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞中； * 可溶性 GC則主要分布于在腦 、 肺 、 肝等組織中； * 在同一種細(xì)胞中 ， 隨著細(xì)胞生長(zhǎng)過程的變化 ， 兩種 GC的比例可發(fā)生改變； 可溶性 GC活性低，膜結(jié)合型 GC的活性高 可溶性 GC活性明顯增高，而膜結(jié)合型GC的活性卻降低 在幼鼠肝細(xì)胞中 在成年鼠的肝細(xì)胞中 GC酶活性的激活劑 : NO是 GC的天然配體，其輔基亞鐵血紅素與 NO結(jié)合成復(fù)合體以后，可使可溶型GC激活， cGMP濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)、血管擴(kuò)張、平滑肌舒張等生物效應(yīng)的產(chǎn)生。 * 胞內(nèi) Ca2+濃度的增高可增強(qiáng) NO合酶的活性 ， 導(dǎo)致NO的產(chǎn)生 ,進(jìn)而使 cGMP濃度升高 ， 從而介導(dǎo)乙酰膽堿 、 谷氨酸 、 P物質(zhì)及組胺等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)細(xì)胞的作用 。 PKA同源。 PKG的功能 NO GC PKG 蛋白質(zhì)磷酸化 GC G蛋白 GTP cGMP 激素 R 胞 膜 一、 蛋白激酶與蛋白磷酸化是蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng) 蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，它可將 ATP的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，在細(xì)胞的信 號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)過程中，蛋白激酶將其底物磷酸化，是細(xì)胞外 信號(hào)引起細(xì)胞效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)之一。 開關(guān)系統(tǒng) （ 一 ） 酪氨酸激酶 （ tyrosine proteinspecific kinase,TPK） 是蛋白激酶家族中最重要的成員之一 ，酪氨酸激酶被激活后可催化底物蛋白酪氨酸殘基 ， 使其發(fā)生磷酸化 ?；罨氖荏w型 TPK可進(jìn)一步作用于 ras蛋白、腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶等底物。 SH2 SH3 Ras蛋白： ： 原癌基因產(chǎn)物，類 似與 G蛋白的 G?亞基 Raf蛋白 ： 具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性 MAPK系統(tǒng) (mitogenactivated protein kinase system)： 是一組酶兼底物的蛋白分子，通常由三種蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成，種類較多，包括： ?MAP激酶激酶激酶 (MAPKKK)，如 Raf1激酶。 分離 受體型 TPKRasMAPK途徑 細(xì)胞外信號(hào) EGF、 PDGF等 具 PTK活性的受體 GRB2 P SOS P RasGTP P Raf 調(diào)節(jié)其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 細(xì)胞核 反式作用因子 調(diào)控基因表達(dá) 細(xì)胞膜 二聚化 非受體型 TPK 有 9個(gè)亞族， JAK是一個(gè)主要的亞族，還有 Fas、 SRC等，它們 在結(jié)構(gòu)上有特別保守的區(qū)域， 而這些區(qū)域在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要的作用。 是 JAK的結(jié)合位點(diǎn)。 1JAKs和 STATs JAKs家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶 (PTK )，其分子質(zhì)量為 120~130 ku，有 JAK JAKJAK3和 TYK2等 4個(gè)成員。 STATs形成二聚體 后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與特異的 DNA序列及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 , JAKsSTATs途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程 研究證實(shí)： JAKs主要由細(xì)胞因子受體超家族活化。PKA、 PKC、 PKG、鈣調(diào)蛋