碳氧鍵和碳硫鍵的合成(已修改)
2025-05-12 05:34 本頁(yè)面
【正文】 第三章 碳 氧鍵和碳 硫鍵的合成 有機(jī)合成藥物中除碳 碳鍵和碳 氮鍵外，還有許多以醇、醚、酯以及以羰基等官能團(tuán)形式存在的碳 氧鍵和碳 硫鍵。這些化學(xué)鍵的存在，既可以構(gòu)成藥物的基本骨架，也可以改變藥物的親酯性能或親水性能。比如有些碳 氧鍵是藥物分子結(jié)構(gòu)必需的 (如醚鍵 )，也有的碳 氧鍵是為了改變藥物的吸收、分布或消除，優(yōu)化藥物的生物利用度 (如酯鍵或羧基等 )。 例：酯化反應(yīng)： 氯霉素 酯化 氯霉素棕櫚酸酯 (無(wú)味氯霉索 ) 羧芐青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚滿酯不被胃酸分解，可口服。 乙酰水楊酸和水楊酸正己醇酯在消化道中吸收，到血液中再分解成水楊酸，發(fā)揮藥效。 碳 氧鍵的合成 一、醇鍵的形成 在一個(gè)化學(xué)合成藥物或者中間體中經(jīng)常含有羥基。羥基可以增加藥物的極性，改變藥物分子在體內(nèi)的分布。 藥物合成中間體通過(guò)引入羥基形成各種其他的官能團(tuán)。 例如： 形成羥基再消除可以改變雙鍵在分子中的位置； 也可以通過(guò)引入羥基再氧化使相應(yīng)的碳轉(zhuǎn)變?yōu)轸然? 還可以通過(guò)引入羥基而形成手性分子等。 本章只討論通過(guò)形成新的碳 氧化學(xué)鍵而形成羥基的情況，不討論對(duì)于通過(guò)含氧原子官能團(tuán)轉(zhuǎn)換形成羥基的情況。 1．鹵化物的水解 醇類化合物通過(guò)鹵置換反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物，反過(guò)來(lái)鹵化物也可以被羥基置換生成羥基化合物，這是合成醇的重要方法之一。 鹵化物與水作用可生成醇，在反應(yīng)中，鹵代烴分子中的鹵原子被水分子中的羥基所取代，這個(gè)反應(yīng)也稱為 鹵代物的水解 。該反應(yīng)進(jìn)行比較緩慢，而且是 可逆 的。 如果用強(qiáng)堿的水溶液來(lái)進(jìn)行水解，反應(yīng)可較順利進(jìn)行，原因是在反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫被堿中和掉，而有利于反應(yīng)向水解方向進(jìn)行。 工業(yè)上一般多不用此法制備醇。僅當(dāng)一些復(fù)雜分子難以引入羥基時(shí)，才先引入鹵原子，再水解制醇。 降壓藥物 肼屈嗪 (hydralazine)中間體羥基苯酞的合成，是先將苯酞用氯氣氯化，再水解得到。 肼屈嗪 2．含氮化合物的脫氨基 芳香胺與亞硝酸鈉作用生成的重氮鹽很容易分解，在酸性溶液中加熱重氮鹽，重氮基可以被羥基取代， 常用的重氮鹽是硫酸氫重氮鹽 ，分解反應(yīng)一般在硫酸溶液中進(jìn)行。這個(gè)方法廣泛使用于制備酚類化合物，特別是制備定位關(guān)系不易得到的酚。例如間硝基苯酚 的合成。 O H+ N 2H 2 S O 4N 2 H S O 4H 2 O+ H 2 S O 4+ － 此反應(yīng)一般在 40～ 50%的硫酸溶液中進(jìn)行，否則，生成的酚與未起反應(yīng)的重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng)。重氮鹽酸鹽不適用于這個(gè)反應(yīng)。有機(jī)合成中常通過(guò)生成重氮鹽的途徑使氨基轉(zhuǎn)變成羥基，以此制備一些不能由芳香族磺酸鹽堿熔而制得的酚類。 N H 2 + N a N O 2 + 2 H C l0 ～ 5 ℃N 2 C l + N a C l + 2 H 2 O+ －N H 2+ N a N O 2 + 2 H C lN 2 C l+ －+ N a C l + 2 H 2 O 對(duì)氨基 α甲基苯丙氨酸用亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化，水解得到消旋的甲酪氨酸，經(jīng)拆分得 抗高血壓藥物 甲酪氨酸 (metirosine)。 Lα甲基酪氨酸 3．羥基加成到烯烴 烯烴加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工業(yè)價(jià)值。不對(duì)稱烯烴加水時(shí)，羥基都是連在雙鍵中含氫較少的碳原子上。 肩并肩重疊形成 p鍵 . p鍵 重疊程度較小 , 鍵較不牢固 不能自由旋轉(zhuǎn) . p電子云分散 ， 流動(dòng)性大 ， 易受外電場(chǎng)影響而變形 ， 致使 p鍵極化度較大 。 這就是烯烴分子中的雙鍵易發(fā)生反應(yīng)的緣故 。 加次鹵酸 （ X2+H2O） CH3CH=CH2 + Cl2 + H2O ——— CH3CH— CH2 (ClOH) OH Cl 加水： 通常烯烴不易與水直接反應(yīng)，但在硫酸等強(qiáng)酸存在下，烯烴可與水加成生成醇。加成時(shí)遵循馬氏規(guī)則。 CH3CH=CH2 + H2O ——— CH3 CHCH3 OH 再比如合成 抗病毒藥物 茚地那韋 (indinavir sulfate)的關(guān)鍵起始原料 (1S,2R)1氨基 2,3二氫 1H 2茚醇的制備，以1H茚為原料與溴和水反應(yīng)得到中間體，然后再經(jīng)環(huán)合保護(hù)構(gòu)型轉(zhuǎn)換生成。 例如 強(qiáng)心藥 辛胺醇 (heptaminol)的制備。 (1S,2R)1氨基 2,3二氫 1H 2茚醇 1H茚 (1) 過(guò)氧化氫 特點(diǎn)：
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