【正文】 銀杏葉凍干粉可行性研究報(bào). 銀杏葉凍干粉可行性研究報(bào)告一、 項(xiàng)目提出的背景、投資的必要性及意義***制藥有限公司是于2001年5月在成功收購(gòu)原***制藥廠的基礎(chǔ)上組建而成的綜合性制藥企業(yè)。前身為******制藥廠，始建于1995年，生產(chǎn)的劑型為中成藥片劑和中藥提取物。2002年4月又成功收購(gòu)了破產(chǎn)企業(yè)煙臺(tái)康泰制藥有限公司，增加了15個(gè)化學(xué)藥品的片劑。目前公司已形成了包括中藥、西藥、抗生素、中藥提取物、保健食品口服液、生化藥、食品七大系列共計(jì)40多個(gè)品種的綜合性制藥企業(yè)，同時(shí)正在研發(fā)的18個(gè)新藥和保健食品正在國(guó)家局的審批中。年實(shí)現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值10500萬(wàn)元，銷售收入8500多萬(wàn)元，利稅1600多萬(wàn)元。***制藥有限公司位于中國(guó)銀杏之鄉(xiāng)——***省***縣境內(nèi)，西鄰205國(guó)道和京滬高速，交通便利。***銀杏資源占整個(gè)中國(guó)銀杏資源的三分之一以上，公司具有巨大的資源優(yōu)勢(shì)。，總資產(chǎn)8000多萬(wàn)元。公司全廠職工322人。其中在職職工273人，從事生產(chǎn)人員208人，管理技術(shù)人員92人。技術(shù)人員占職工總數(shù)的32%，其中高級(jí)職稱6人，中級(jí)職稱26人，初級(jí)職稱44人。為適應(yīng)企業(yè)發(fā)展需要，2003年1月開(kāi)始投資3000多萬(wàn)元，對(duì)公司進(jìn)行了全面的GMP改造,包括新建了1600平米的包括片劑、膠囊劑、顆粒劑的新建固體制劑車間，嚴(yán)格按照GMP要求對(duì)辦公區(qū)、綜合倉(cāng)庫(kù)、質(zhì)檢樓、前處理車間及提取車間精干包的改造、中藥材庫(kù)、凈藥材庫(kù)、空調(diào)主控室、配電室組成、鍋爐及廠區(qū)地面進(jìn)行了硬化等改造工作。形成年產(chǎn)片劑20億片，膠囊劑1億粒，顆粒劑1000萬(wàn)袋，中藥提取物100噸，中藥飲片500噸的生產(chǎn)能力。同時(shí)嚴(yán)格按保健食品GMP和藥品GMP正在改建的能生產(chǎn)10ml口服液3600萬(wàn)支和100ml口服液300萬(wàn)瓶的口服液生產(chǎn)車間正在建設(shè)。目前，本公司形成了能夠生產(chǎn)包括中藥、西藥、抗生素、保健食品口服液、食品、中藥提取物等的綜合性制藥企業(yè)。公司占地面積50980m2，其中預(yù)留面積為8020m2 ，綠化面積為9670m2，%，建筑面積為24000m2。其中質(zhì)量保證部為510m2，生產(chǎn)車間總計(jì)6200m2，倉(cāng)庫(kù)面積為2000m2。2001至2003年連續(xù)被評(píng)為臨沂市醫(yī)藥系統(tǒng)先進(jìn)單位，2004年5月一次性通過(guò)了國(guó)家局的GMP認(rèn)證，2004年年底被認(rèn)定為高新技術(shù)企業(yè)，2005年被評(píng)為臨沂市農(nóng)業(yè)重點(diǎn)龍頭企業(yè)。公司堅(jiān)持以市場(chǎng)為中心，以新產(chǎn)品研發(fā)為突破口，堅(jiān)持四個(gè)創(chuàng)新和科學(xué)發(fā)展觀，積極創(chuàng)建先進(jìn)的企業(yè)文化，打造優(yōu)秀的公司品牌和良好的企業(yè)形象，為建成現(xiàn)代化的企業(yè)管理制度并力爭(zhēng)在5年內(nèi)把公司建成魯南地區(qū)產(chǎn)值、利稅、效益、知名度高第二位的大型企業(yè)集團(tuán)制藥企業(yè)。把公司建成一個(gè)集“產(chǎn)、學(xué)、研、銷”于一體的“科、工、貿(mào)”聯(lián)合體，形成年產(chǎn)值10億元，利稅過(guò)億元的規(guī)模，使之成為全市醫(yī)藥行業(yè)的第二大知名品牌。1 銀杏葉功效成分簡(jiǎn)述銀杏葉具有豐富的活性成分和巨大的藥用功效：概括的說(shuō)：銀杏樹(shù)是目前發(fā)現(xiàn)的當(dāng)今世界上最奇特、對(duì)人類貢獻(xiàn)最大的植物，特別是銀杏葉具有五大成分五大功效，銀杏葉將是世界上最有發(fā)展前景的中藥材，能夠治療世界上很多的疑難雜癥：（1）.黃酮苷類：對(duì)心腦血管疾病，高血脂，高血壓，清除氧自由基具有顯著的療效，是目前世界上治療該類疾病最顯著的藥物。（2）.銀杏內(nèi)酯A、B、C、M類：是血小板活化因子（PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。（3）.白果內(nèi)酯類：白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對(duì)因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。（4）.銀杏酚酸類：可促進(jìn)胃液和膽汗的分泌；具有抗細(xì)菌和消炎的作用；制成無(wú)殘留農(nóng)藥；含有抗真菌物質(zhì)，能夠真正刺激神經(jīng)中樞系統(tǒng)的作用。（5）.聚異戊烯醇類：促進(jìn)造血功能，改善肝臟機(jī)能，對(duì)再生障礙性貧血（白血病），對(duì)各種肝病、糖尿病具有最顯著的療效，是治療這類疾病最具有開(kāi)發(fā)前景的藥物。：自20世紀(jì)60年代開(kāi)始，許多國(guó)家采用現(xiàn)代分離技術(shù)對(duì)銀杏葉的化學(xué)成分進(jìn)行研究，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)銀杏葉的多方面生物活性與其所含特定化學(xué)成分有關(guān)。德國(guó)Willamar Schwabe首次注冊(cè)了銀杏葉的一種簡(jiǎn)單提取物，并于1972年申請(qǐng)了專利（W Schwabe DE 176708和DE 2117429），定名為EGb761，將其用于治療心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有顯著療效，且無(wú)毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物（ginkgolides）具有顯著療效，且無(wú)毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物具有增強(qiáng)血小板活化因子（PAF） 拮抗的作用。將銀杏制劑列為治療藥物的國(guó)家有德國(guó)、法國(guó)和中國(guó)，其他國(guó)家均只將其用為保健食品或非處方用藥。美國(guó)開(kāi)發(fā)出的銀杏保健食品已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，使人們對(duì)銀杏葉的保健藥用價(jià)值更加重視，對(duì)銀杏葉化學(xué)成分研究也越來(lái)越深入。最近不斷從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)一些新的生物活性成分。迄今為止，從銀杏葉中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種化學(xué)成分。這些化學(xué)成分主要有黃酮苷類（flavonoidglycosides）、萜內(nèi)酯類(terpenoids)、聚異戊烯醇類(polyprenols)、6羥基犬尿喹啉酸(6hydroxykynurenic acid,6HKA)、有機(jī)酸、銀杏酚酸類(phenolic acids)及烷基酚、烷基酚酸（又稱銀杏酸，ginkgolicacids）、4ˊ甲氧基吡哆醇(4ˊOmethypyridoxine)等?！S酮類化合物：（1）組成及結(jié)構(gòu)銀杏葉中黃酮類化合物(flavonoids)可分為黃酮、又黃酮和兒茶素等三類化合物，共有36種，主要以苷的形式存在，是銀杏葉的主要藥理成分之一，含量較高，在銀杏葉中含量變化較大。據(jù)作者對(duì)貴州等地330份樣品及銀杏葉生產(chǎn)發(fā)育期間黃酮苷含量的檢測(cè)分析表明：不同地區(qū)、%～%；葉中黃酮苷含量＞%%；不同生育期間葉中黃酮苷含量相差2倍左右，4月份含量最高，4～6月份呈下降趨勢(shì)，6至10月含量變化不明顯。（2）銀杏黃酮：銀杏黃酮的苷元有7種，即槲皮素（quercetin）、山奈素（kaempferol）、異鼠李素（isorhamnetin）、楊梅素（myricetin）、芹菜素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、三粒小麥黃酮（tricetin）等，前三種是其主要成分。銀杏葉及其提取物（GBE）的質(zhì)量控制中主要檢測(cè)這三種黃酮苷元的含量。銀杏黃酮又稱單黃酮，銀杏葉中3種主要單黃酮類的結(jié)構(gòu)銀杏黃酮中，槲皮素類的化合物有9個(gè)，其糖基主要是葡萄糖和鼠李糖基，有些糖基上還連接有肉桂?；?。山奈素比槲皮素在3ˊ位少一個(gè)酚羥基，極性較小，銀杏葉中山奈素類化合物有8個(gè)。異鼠李素是槲皮素的3ˊ上羥基被甲基化的衍生物，銀杏葉中異鼠李素化合物有4個(gè)。（3）雙黃酮：銀杏葉中的雙黃酮是由兩分子黃酮母核通過(guò)C—C鍵聚合而成的一類化合物，一共有6種，即銀杏素（ginkgetin），異銀杏素（isogenkgetin）、穗花杉雙黃酮（amentoflavone）、金錢松雙黃酮（sciadoputydin）、去甲銀杏雙黃酮（bilobetin）、5ˊ甲氧基去甲銀杏雙黃酮（5ˊmethoxybilobetin）等。（4）兒茶素類：兒茶素類化合物具有治療肝中毒的作用和抗腫瘤活性。銀杏葉中的兒茶素類化合物有6種，即兒茶素（catechin）、表兒茶素（epicatechin）、沒(méi)食子酸兒茶素（gallocatechin）、表沒(méi)食子兒茶素（epigallocatechin）、4，8″兒茶素沒(méi)食子兒茶素（4，8″catechingallocatechin）和4，8″沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子兒茶素（4，8″gallocatechingallocatechin）。（5） 銀杏黃酮類化合物的理化性質(zhì)黃酮類為酚性成分，屬多環(huán)多元酚類，由于含有苯并γ吡酮而形成β烯醇酮（βenolone）結(jié)構(gòu)，這種烯醇酮結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特性是黃酮分子中的酚羥基的弱酸性與鐵鹽的顯色反應(yīng)；還能與鋁形成配合物，使光吸收長(zhǎng)移，顯較深的顏色，可用于鑒定黃酮類化合物（即鋁鹽比色法）；同時(shí)酚羥基具有還原性，表現(xiàn)在提取加工過(guò)程中的氧化變色，在撮份離時(shí)可加入還原劑進(jìn)行保護(hù)。銀杏黃酮類化合物的苷元多為結(jié)晶體、苷多為無(wú)定性粉末。黃酮苷類由于在結(jié)構(gòu)中引入糖基，故均有旋光性，且多為左旋。銀杏黃酮、黃酮醇及其苷類子含有7，4ˊ位助色團(tuán)，顏色為深黃色；在紫外光下產(chǎn)生熒光，可用于銀杏黃酮類化合物的定性檢驗(yàn)。銀杏黃酮類化合物的苷元一般難溶于或不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑及稀堿溶液中。銀杏黃酮苷與糖結(jié)合成苷后，水溶性相應(yīng)增大，一般可溶于熱水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中，難溶于乙醚、石油醚、苯、氯仿等有機(jī)溶劑。銀杏黃酮類化合物因分子中具有酚羥基而顯弱酸性，可溶于堿性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺等?！?銀杏萜內(nèi)酯：（1）組成和結(jié)構(gòu)銀杏內(nèi)酯化合物屬于萜類化合物，又稱為銀杏萜內(nèi)酯，由倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯組成，是銀杏葉中一類重要的活性成分。白果內(nèi)酯（bilobalide）屬倍半萜內(nèi)酯，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的一個(gè)倍半萜內(nèi)酯化合物。銀杏內(nèi)酯A（GA）、銀杏內(nèi)酯B（GB）、銀杏內(nèi)酯C（GC）、銀杏內(nèi)酯M（GM）、銀杏內(nèi)酯J（GJ）（ginkgolideA、ginkgolideB、ginkgolideC、ginkgolideM、ginkgolideJ）為二萜內(nèi)酯化合物，、。白果內(nèi)酯類分子骨架由15個(gè)碳原子組成，具有互相稠合在一起的4個(gè)五元環(huán)，其中有1個(gè)五元碳環(huán)，3個(gè)五元內(nèi)酯碳環(huán)，五元環(huán)上連有1個(gè)天然產(chǎn)物中罕見(jiàn)的叔丁基。白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對(duì)因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。而銀杏內(nèi)酯類化合物的分子骨架由20個(gè)碳原子組成，具有6個(gè)五元環(huán)，其中有2個(gè)五元碳環(huán)，3個(gè)五元內(nèi)酯環(huán)，1個(gè)四氫呋喃環(huán)，2個(gè)五元碳環(huán)以螺環(huán)的形式連接在一起，其余的環(huán)以稠合的方式連接，形成一個(gè)剛性籠狀的特殊立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。銀杏內(nèi)酯分子中均具有天然產(chǎn)物中罕見(jiàn)的叔丁基。銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M、銀杏內(nèi)酯J結(jié)構(gòu)差別在于含有羥基數(shù)目和羥基連接的位置不同。銀杏內(nèi)酯均為強(qiáng)血小板活化因子拮抗劑，是銀杏葉中特殊生理活性的關(guān)鍵成分。國(guó)內(nèi)外對(duì)這類成分做了大量化學(xué)、藥理和臨床研究。作者1989年以來(lái)對(duì)貴州等地及不同生育期生長(zhǎng)的銀杏葉進(jìn)行了分析測(cè)定，在327多份樣品檢測(cè)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)銀杏葉中萜內(nèi)酯含量差異很大，%～%。%%；萜內(nèi)酯組分中銀杏內(nèi)酯（GA+GB+GC）含量大于白果內(nèi)酯（BB）含量。不同生育期間葉中萜內(nèi)酯含量相差5～10倍，秋季（9～10月）含量最高。（2）銀杏內(nèi)酯類化合物的理化性質(zhì)銀杏內(nèi)酯類化合物為白色結(jié)晶，味苦，熔點(diǎn)為300℃左右。其中銀杏內(nèi)酯M加熱至280℃分解，無(wú)明顯熔點(diǎn)。因分子中含有羥基和多個(gè)含氧酯基，比一般的倍半萜和二萜類化合物的極性大，易溶于乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中。銀杏內(nèi)酯類化合物對(duì)濃酸和強(qiáng)氧化劑很穩(wěn)定，用濃硝酸溶解銀杏內(nèi)酯類化合物后蒸發(fā)至干，其內(nèi)酯仍不破壞。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中含有多個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。與堿作用生成鹽，可溶于水。將生成的鹽用酸酸化，則生成原來(lái)的內(nèi)酯而不溶于水，卻溶解于有機(jī)溶劑，這一特性可用于銀杏內(nèi)酯的提取分離。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中有CCCCCC和C14等7個(gè)手性碳原子，這些手性碳原子的構(gòu)型決定了銀杏內(nèi)酯類化合物的剛性籠狀構(gòu)型及其特殊的生物活性?！郛愇煜┐迹壕郛愇煜┐紝儆诙嘞┐碱悾ɑ蚨噍拼碱悾?，是銀杏葉中存在的一種類酯化合物。由一系列異戊烯基單元首尾相連構(gòu)成的長(zhǎng)鏈化合物，有順式和反式兩種。1982年日本田中康之等從銀杏葉中分離出聚異戊烯醇類