培南原料藥生產(chǎn)gmp認證可行性研究報告(已修改)
2025-05-07 13:42 本頁面
【正文】 培南原料藥生產(chǎn)GMP認證可研報告第一章 總論1．1． 項目名稱 比阿培南原料藥生產(chǎn)及GMP認證1．2． 項目建設(shè)單位及項目負責(zé)人1．3． 編制項目可行性報告單位及技術(shù)負責(zé)人編制項目可行性報告單位 項目技術(shù)負責(zé)人 王震1．4． 編制依據(jù)1．5． 編制范圍和內(nèi)容按化工部可研報告要求內(nèi)容編制。1．6． 項目建設(shè)的必要性及意義1．7． 項目產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模藥品名稱英文名稱.建設(shè)規(guī)模備注比阿培南Biapenem120410244500KG/Y粉針劑150/300mg/支法羅培南Faropenem122547493300kg/Y片劑150mg/支美羅培南Meropenem96036032300kg/Y粉針劑250/500mg/支亞胺培南Imipenem81129831100kg/Y多尼培南Doripenem148016813300kg/Y粉針劑250mg支第二章 產(chǎn)品市場分析及建設(shè)規(guī)模產(chǎn)品介紹中文名稱 比阿培南英文名稱 Biapenem化學(xué)名 ()6[(4R,5S,6S)2羧基6[(R)1羥基乙基]4甲基7氧代1氮雜二環(huán)[]庚2烯3基]硫基6,7二氫5H吡唑[1,2a][1,2,4]三唑4鎓內(nèi)鹽()6[(4R,5S,6S)2carboxy6[(R)1hydroxyethyl]4methyl7oxolazabicyclo[]hept2ene3yl]thio6,7dihydro5Hpyrazolo[1,2a][1,2,4]triazol4ium inner salt分子式 C15H18N4O4S 分子量 CAS 120410244結(jié)構(gòu)式 制劑 粉針劑規(guī)格 150mg/支、300mg/支原研單位 日本Lederle公司，美國氰胺公司類別 【適應(yīng)癥】碳青霉烯類抗生素，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎 【知識產(chǎn)權(quán)狀況】 專利及行政保護檢索表明，在我國開發(fā)本品不存在專利問題。 隨著細菌耐藥性問題的日益嚴重，近年來國外從典型的β內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的β內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。碳青霉烯類抗生素藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。一些療效好而又副作用小的研究品種不斷涌現(xiàn)，已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南(imipenem,IPM)、美羅培南(meropenem)以及帕尼培南(panipenem)等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明這些藥物對各種細菌感染療效優(yōu)異，毒副反應(yīng)少。比阿培南（Biapenem）是最新一個注射用1β甲基碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。比阿培南對革蘭陽性菌(G+)、革蘭陰性菌(G)（包括耐藥的綠膿桿菌）、厭氧菌等均具有較強的抗菌活性；對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對DHP1的穩(wěn)定性較亞胺培南強。與其他已上市的碳青霉烯類品種相比，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨給藥、并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、不會誘發(fā)癲癇發(fā)作的特點，且能用于細菌性腦膜炎的治療。本品最顯著的特點是在2位S上具有雙環(huán)三唑的1β甲基碳青霉烯，構(gòu)效關(guān)系表明，其側(cè)鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關(guān)鍵，使得本品對抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強2～4倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強4～8倍，對不動桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。臨床適用于治療慢支炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。與已有的碳青霉烯類抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列優(yōu)點：臨床療效高，~%。%（196/218），%（178/200）并不遜色，不同癥狀程度中的有效率分別為，%（32/33），%（176/200），%（46/53）。比已有的羧卞青霉素類藥物抗菌力高。%（47/55），%（40/55），這一結(jié)果與文獻比較反映了比羧卞青霉素類抗菌藥強的抗菌力，殺菌力及體內(nèi)的優(yōu)良效果，本制劑的非臨床特性在臨床上得到反映，對于綠膿菌引起的呼吸道感染癥、尿路感染癥等臨床上最難進行治療的疾病，可考慮本制劑為必須抗菌藥。對于其他制劑（含羧卞青霉素類抗菌藥）無效或效果不充分的病例，%（103/116）。由腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常變動的評價結(jié)果看，腎毒性較低，副作用發(fā)現(xiàn)率與其他羧卞青霉素類抗菌藥程度相同，未見特異現(xiàn)象，沒有痙攣出現(xiàn)。這些優(yōu)點可以推測是由本制劑各種優(yōu)良的藥理作用綜合作用的結(jié)果，特別是比阿培南可以不與DHPI的安定劑或腎毒性減輕劑并用，具有比已有的羧卞青霉素類抗菌藥優(yōu)良特性的新藥物。綜上所述，研究開發(fā)本品不但在臨床上也具有非常重要的意義，而且具有廣闊的市場前景。內(nèi)外有關(guān)該品的研制情況比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司開發(fā)的注射用1β甲基碳青霉烯類抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名為オメガシン174?；騉megacin174。，目前正在美國、歐州等多國進行III期臨床試驗。研究結(jié)果表明，本品對G和G+菌、厭氧菌等均具有廣譜和強效抗菌活性，臨床分離1145株，～,其抗菌活性比同系物亞胺培南強2倍；臨床分離G+菌456株，～，其中金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感。本品對脆弱擬桿菌也有良好抗菌活性。對腸道桿菌科，本品抗菌活性強于亞胺培南，對非發(fā)酵G桿菌的抗菌活性，尤其對綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞2000mg/kg,狗靜脈LD50＞1000mg/kg。大鼠iv300或600mg/(kg*d)，為期1月或3月，未見動物死亡，其毒性反應(yīng)為腹瀉，后期體重下降，停藥時病理組織檢查腎皮質(zhì)近曲小管上皮細胞濁腫，脾和盲腸的重量增加，但停藥后均能恢復(fù)正常。狗iv30mg/(kg*d)為期1月和20mg/(kg*d)為期3月屬于無毒性反應(yīng)劑量。劑量為100～300mg/kg為期1月或60～200mg/kg為期3月，則有體重減輕和稀便，停藥后則恢復(fù)正常。急性腎毒性試驗表明，兔iv大劑量頭孢噻啶則引起腎毒性，而本品和亞胺培南在等劑量條件下則未見腎損害。經(jīng)生殖毒性3個階段試驗，本品對胚胎和幼鼠F1或F2代的發(fā)育和活動均未見異常。比阿培南經(jīng)一般藥理試驗未見明顯不良反應(yīng)。本品對自主活動、藥物誘導(dǎo)催眠或電休克等均未見明顯影響，對大鼠體溫和炎癥痛覺無明顯影響。Hikida等測定比阿培南對
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