發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素項(xiàng)目可行性研究報(bào)告(已修改)
2025-05-06 23:11 本頁面
【正文】 發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素項(xiàng)目可行性研究報(bào)告發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素項(xiàng)目可行性研究報(bào)告一、項(xiàng)目概述 項(xiàng)目提出背景、意義及必要性林可霉素，國外稱林肯霉素（Linycin，LCM），是由美國人Mason等人于1962年從尼布拉斯加（Nebraska）林肯市（Lincoln）附近土壤中分離到的一種由林可鏈霉菌變種所產(chǎn)生的抗生素。林可（肯）鏈霉菌屬于放線菌的一類，它也是一種新的鏈霉菌菌種。利用該放線菌合成林可霉素的過程中除產(chǎn)生抗菌活性最強(qiáng)的林可霉素A（簡(jiǎn)稱LCM）外，在一定條件下還產(chǎn)生其B、C、D、K、S等類似物。林可霉素(1inycin)是一種高效廣譜抗生素。早期報(bào)道林可霉素具有的抗生素間不存在交互抗性，并且毒性很低(Mason and Lewis ,1964)。林可較好的抗革蘭氏陽性菌的能力(Lewis et al. 1963)，它與已知霉素被廣泛用于由抗革蘭氏陽性菌引起的疾病的臨床治療。目前,林可霉素下游產(chǎn)品（如酸克林霉素、克林霉素磷酸脂、克林霉素棕櫚酸脂等）的開發(fā)和應(yīng)用相當(dāng)活躍，林可霉素在國內(nèi)外的銷量大，近年來我公司生產(chǎn)的該產(chǎn)品供不應(yīng)求。我公司從80年代就開始生產(chǎn)林可霉素，也是國內(nèi)該產(chǎn)品第一個(gè)通過美國FDA認(rèn)證的廠家，但由于各方面的原因，發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素的水平一直不高。目前，我公司生產(chǎn)的林可霉素產(chǎn)品在國內(nèi)外市場(chǎng)上供不應(yīng)求。為了提高林可霉素發(fā)酵生產(chǎn)水平，為了抓住當(dāng)前的市場(chǎng)商機(jī)，為了全面提升我公司的競(jìng)爭(zhēng)力，特申報(bào)該項(xiàng)目，如能得到重點(diǎn)扶持，項(xiàng)目完成后必將產(chǎn)生重大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。、專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況分析和我省現(xiàn)有的工作基礎(chǔ)、專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況分析(1) 曾經(jīng)生物反應(yīng)器技術(shù)幾乎被國外幾家公司壟斷，現(xiàn)在國內(nèi)有關(guān)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)發(fā)展較快，給國內(nèi)發(fā)酵過程的優(yōu)化創(chuàng)造了有利條件。我國生物反應(yīng)器的研究一直受到國家有關(guān)部門的重視，在國家攻關(guān)計(jì)劃“七五”、“八五期間先后立項(xiàng)，并集中國內(nèi)有關(guān)單位攻關(guān)，解決了在生物反應(yīng)器研制中的幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)問題，并形成了早期產(chǎn)品。但由于國家攻關(guān)計(jì)劃與產(chǎn)品開發(fā)脫節(jié)，再由于當(dāng)時(shí)國內(nèi)配套基礎(chǔ)差，以及各種體制和觀念上的問題，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，故長期以來未能在我國形成規(guī)?；漠a(chǎn)業(yè)。我國商品化生物反應(yīng)器的市場(chǎng)相當(dāng)大的一部分被幾家國外公司占領(lǐng)了，、美國NBS、瑞士Bio Engineering、荷蘭Applikon、日本丸菱以及韓國高百特等，占據(jù)了我國市場(chǎng)的70%左右。近年來，國內(nèi)有關(guān)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)發(fā)展較快，有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的公司企業(yè)巳達(dá)十多家，主要從事一般化的低檔產(chǎn)品生產(chǎn)。由于以仿制為主，研制成本和勞動(dòng)力成本低，雖然產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)下降，但能滿足一般用戶的需要，特別對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)剛起步的、優(yōu)化放大要求不高的和資金不足的企業(yè)，低價(jià)的產(chǎn)品能滿足他們的要求，因此已經(jīng)基本上占領(lǐng)了低價(jià)位生物反應(yīng)器的國內(nèi)市場(chǎng)。但由于這些企業(yè)技術(shù)力量以模仿為主，著重于零部件的替換研究以降低生產(chǎn)成本為目標(biāo)，缺乏生物過程技術(shù)的研究力量，缺乏工藝、工程、裝備一體化的研究體制，因而不可能與生物技術(shù)發(fā)展有同步生物反應(yīng)器的開發(fā)能力。此外，也缺乏多學(xué)科技術(shù)交叉的研究能力，因而只能是簡(jiǎn)單的外型仿制和跟蹤，缺乏創(chuàng)新的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品。為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，對(duì)生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高。（2）基于多尺度的發(fā)酵過程與優(yōu)化理論給林可霉素發(fā)酵過程的優(yōu)化提供了新思路基于多尺度理論下的以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵過程多參數(shù)相關(guān)分析方法。這一方法不僅考慮了基因水平、細(xì)胞水平微觀狀態(tài)下的生物反應(yīng)及代謝阻遇機(jī)理，而且還考慮到宏觀生物反應(yīng)器尺度對(duì)生物發(fā)酵過程的影響，把基因水平，細(xì)胞水平和生物反應(yīng)器尺度納入統(tǒng)一的系統(tǒng)，進(jìn)行分析和控制。顯然這一方法與單一尺度的靜態(tài)的分析方法相比，更符合實(shí)際，能更好地解決工業(yè)化生產(chǎn)中的放大和優(yōu)化問題。中國科學(xué)院院士郭慕孫教授在為本項(xiàng)目參與人張嗣良先生的專著《多尺度微生物過程優(yōu)化》作的序中明確指出“生物系統(tǒng)本身屬于高度復(fù)雜的自組織系統(tǒng)，其特征之一是多尺度結(jié)構(gòu)及其內(nèi)部的非線性和非平衡作用?！薄澳壳笆褂玫幕趩我怀叨鹊钠骄椒ǎy于反映過程的內(nèi)在機(jī)理，因此預(yù)測(cè)性差，不易解決定量放大與調(diào)控問題?！辈⑶艺J(rèn)為張嗣良教授的多尺度微生物過程優(yōu)化理論與技術(shù)在分析和有效控制復(fù)雜的生物系統(tǒng)方面是一項(xiàng)創(chuàng)舉。 現(xiàn)有工作基礎(chǔ)我公司有40多年的鹽酸林可霉素發(fā)酵的生產(chǎn)歷史,有先進(jìn)的廠房設(shè)備,有完善的水、電、氣等公用系統(tǒng)，有一支多年從事發(fā)酵生產(chǎn)研究的技術(shù)隊(duì)伍，有一整套用于生化工程研究的儀器設(shè)備，除了常規(guī)的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備如HPLC、搖床、離心機(jī)等外，還具有完成本項(xiàng)目研究所需要的設(shè)備與配套儀器，其中主要有FUS50L新概念發(fā)酵罐，該設(shè)備用于發(fā)酵過程分析與控制，該反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了在線的多參數(shù)采集與分析，如溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、pH、溶解氧濃度（DO）等的測(cè)量與分析，同時(shí)還配置了稱重系統(tǒng)和全自動(dòng)補(bǔ)料系統(tǒng)，如高如基質(zhì)、前體、油、酸堿物的自動(dòng)流加與
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