【正文】 中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)作者：石遠凱 孫燕 劉彤華來源：中華腫瘤雜志, 2015,37(02): 148158.一、概述惡性淋巴瘤(也稱為淋巴瘤)是我國最常見的十大腫瘤之一。根據(jù)《中國腫瘤登記年報》公布的數(shù)據(jù)，2003年至2013年，惡性淋巴瘤的發(fā)病率約為5/10萬。由于淋巴瘤病理類型復(fù)雜，治療原則各有不同，為進一步規(guī)范我國淋巴瘤診療行為，提高診療水平，改善患者預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局委托中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會，制訂我國常見病理類型惡性淋巴瘤的診療規(guī)范。二、淋巴瘤的診斷應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查結(jié)果等進行診斷。(一)臨床表現(xiàn)淋巴瘤的癥狀包括全身癥狀和局部癥狀。全身癥狀包括不明原因的發(fā)熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢和乏力等。局部癥狀取決于不同的原發(fā)和受侵部位，最常見表現(xiàn)為無痛性的進行性淋巴結(jié)腫大。(二)體格檢查應(yīng)特別注意不同區(qū)域的淋巴結(jié)是否增大、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀態(tài)等。(三)實驗室檢查應(yīng)完成的實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、β2微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒檢測，以及骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)和(或)活檢等。對于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵危險的患者應(yīng)進行腰穿，予以腦脊液生化、常規(guī)和細(xì)胞學(xué)等檢查。對NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)進行外周血EB病毒DNA滴度檢測。(四)影像學(xué)檢查常用的影像學(xué)檢查方法為CT、核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomographyputed tomography, PETCT)、超聲和內(nèi)窺鏡等。1．CT：目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價和隨診的最常用影像學(xué)檢查方法，對于無碘對比劑禁忌證的患者，應(yīng)盡可能采用增強CT。2．MRI：對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓和肌肉部位的病變應(yīng)首選MRI檢查；對于肝、脾、腎臟、子宮等實質(zhì)器官病變可以選擇或者首選MRI檢查，尤其對于不宜行CT增強者，或者作為CT發(fā)現(xiàn)可疑病變后的進一步檢查。3．PETCT：除惰性淋巴瘤外，PETCT推薦用于有條件者的腫瘤分期與再分期、療效監(jiān)測、腫瘤殘存及復(fù)發(fā)時的檢查；PETCT對于療效和預(yù)后預(yù)測好于其他方法，可以選擇性使用。4．超聲：一般不用于淋巴瘤的分期。對于淺表淋巴結(jié)和淺表器官(如睪丸、乳腺)病變的診斷和治療后隨診具有優(yōu)勢，可以常規(guī)使用；對于腹部、盆腔淋巴結(jié)可以選擇性使用；對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實質(zhì)性器官的評估，可以作為CT和MRI的補充，尤其是不能行增強CT時。超聲可用于引導(dǎo)穿刺活檢、胸腹水抽液和引流。(五)病理診斷病理診斷是淋巴瘤診斷的主要手段。病理診斷的組織樣本應(yīng)首選切除病變或切取部分病變組織。如病變位于淺表淋巴結(jié)，應(yīng)盡量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)。粗針穿刺僅用于無法有效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。初次診斷時，最好是切除或切取病變組織。對于復(fù)發(fā)患者，可以通過粗針或細(xì)針穿刺獲取的病變組織來診斷。淋巴瘤的病理診斷需綜合應(yīng)用形態(tài)學(xué)、免疫組化、遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)，尚無一種技術(shù)可以單獨定義為金標(biāo)準(zhǔn)。1．形態(tài)學(xué)：非常重要，不同類型的淋巴瘤具有特征性、診斷性的形態(tài)學(xué)特點。2．免疫組化：可用于鑒別淋巴瘤細(xì)胞的免疫表型，如B或T/NK細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的分化及成熟程度等。通過組合相關(guān)的免疫組化標(biāo)記物，進行不同病理亞型的鑒別診斷。3．熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)：可以發(fā)現(xiàn)特異的染色體斷裂、易位、擴增等異常，輔助診斷與特異性染色體異常相關(guān)的淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤相關(guān)的t(8；14)易位、濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t(14；18)易位以及套細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的t(11；14)易位等。4．淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排檢測技術(shù)：淋巴細(xì)胞受體基因單克隆性重排是淋巴瘤細(xì)胞的主要特征，可用于協(xié)助鑒別淋巴細(xì)胞增殖的單克隆性與多克隆性，以及無法通過免疫組化方法來鑒別的淋巴瘤，是對形態(tài)學(xué)檢查和免疫組化方法的重要補充。5．原位雜交：如EB病毒編碼小RNA (EB virus encoded small RNA, EBER)檢測等。三、淋巴瘤的分期AnnArbor ( Cotswolds會議修訂)是目前通用的描述霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkin lymphoma, NHL)的分期系統(tǒng)，更適用于HL和原發(fā)淋巴結(jié)的NHL，而對于某些原發(fā)淋巴結(jié)外的NHL，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等則難以適用。這些特殊結(jié)外器官和部位原發(fā)的NHL，通常有其專屬的分期系統(tǒng)。四、常見淋巴瘤病理類型的臨床特點、診斷與治療(一)HLHL是淋巴系統(tǒng)中一種獨特的惡性疾病，男性多于女性，∶1～∶1。其發(fā)病年齡在歐美發(fā)達國家呈較典型的雙峰分布，分別在15～39歲和50歲以后；而包括中國在內(nèi)的東亞地區(qū)，發(fā)病年齡則多在30～40歲之間，呈單峰分布。1．臨床表現(xiàn)：90%的HL以淋巴結(jié)腫大為首診癥狀，多起始于一組受累的淋巴結(jié)，以頸部和縱隔淋巴結(jié)最常見，此后可逐漸擴散到其他淋巴結(jié)區(qū)域，晚期可累及脾、肝、骨髓等?；颊叱踉\時多無明顯全身癥狀，20%～30%的患者可伴有B癥狀，此外還可以有瘙癢、乏力等癥狀。2．病理分類及診斷：根據(jù)2008年版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類，HL分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型HL兩大類型，其中結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型少見，約占HL的5%；經(jīng)典型HL可分為4種組織學(xué)亞型，即富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型。HL的形態(tài)特征為正常組織結(jié)構(gòu)破壞，在炎癥細(xì)胞背景中散在異型大細(xì)胞。HL是起源于生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞腫瘤，RS細(xì)胞及變異型RS細(xì)胞被認(rèn)為是HL的腫瘤細(xì)胞。典型RS細(xì)胞為雙核或多核巨細(xì)胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富；若細(xì)胞表現(xiàn)為對稱的雙核則稱為鏡影細(xì)胞。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL中的腫瘤細(xì)胞為LP(lymphocyte predominant)細(xì)胞，過去稱為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞(lymphocytichistocytic cell, LH細(xì)胞)，細(xì)胞核大、折疊，似爆米花樣，故又稱爆米花細(xì)胞，其核仁小、多個、嗜堿性。診斷HL應(yīng)常規(guī)檢測的免疫組化標(biāo)記物包括CD4CDCD1CDPAXCD3和EBVEBER。經(jīng)典HL常表現(xiàn)為CD15(＋)或(–)、CD30(＋)、PAX5弱(＋)、CD45(–)、CD20(–)或弱(＋)、CD3(–)，以及多數(shù)病例EBVEBER(＋)。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL為CD20(＋)、CD79a(＋)、BCL6(＋)、CD45(＋)、CD3(–)、CD15(–)、CD30(–)，以及EBVEBER(–)。在進行鑒別診斷時，如與間變大細(xì)胞淋巴瘤或彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等鑒別，則增加相應(yīng)的標(biāo)記物即可。3．治療原則(1)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL：①ⅠA和ⅡA期：受累野放療(根據(jù)Ann Arbor分期系統(tǒng)確定的淋巴區(qū)域進行照射)或受累區(qū)域淋巴結(jié)放療(根據(jù)PETCT合理延伸2～5 cm的淋巴引流區(qū)域確定的放射治療區(qū)域)，照射劑量為20～36 Gy。②ⅠB和ⅡB期：化療＋受累淋巴結(jié)區(qū)域放療177。利妥昔單抗治療。③ⅢA和ⅣA期：化療177。利妥昔單抗177。受累淋巴結(jié)區(qū)域放療，也可以選擇觀察等待。④ⅢB和ⅣB期：化療177。利妥昔單抗177。受累淋巴結(jié)區(qū)域放療。其中一線化療方案可選擇ABVD方案(阿霉素＋博來霉素＋長春花堿＋氮烯咪胺)、CHOP方案(環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋潑尼松)、CVP方案(環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松)、EPOCH方案(足葉乙甙＋長春新堿＋環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋潑尼松)等177。利妥昔單抗治療。(2)經(jīng)典型HL：①Ⅰ和Ⅱ期：ABVD方案化療4～6個周期＋受累野放療。其中預(yù)后良好的早期HL，首選綜合治療，ABVD方案化療4～6個周期，然后行局部放療20～30 Gy；未達完全緩解(plete response, CR)的患者可適當(dāng)提高照射劑量。預(yù)后不良的早期HL首選綜合治療，ABVD方案化療4～6個周期，然后行局部放療30～36 Gy；未達CR的患者可適當(dāng)提高照射劑量。②Ⅲ和Ⅳ期、無大腫塊：ABVD方案化療6～8個周期，殘存腫瘤可局部放療30～36 Gy。③Ⅲ和Ⅳ期、伴大腫塊：化療6～8個周期177。大腫塊部位局部放療30～36 Gy。初治患者的一線化療方案可采用ABVD方案、Stanford V方案(阿霉素＋長春花堿＋氮芥＋長春新堿＋博來霉素＋足葉乙甙＋潑尼松)或BEACOPP方案(足葉乙甙＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋博來霉素＋潑尼松＋甲基芐肼)方案，其中Stanford V方案和BEACOPP方案等為國外推薦的一線治療方案，在我國尚未得到普遍應(yīng)用。難治復(fù)發(fā)的患者可采用DHAP方案(地塞米松＋高劑量阿糖胞苷＋順鉑)、DICE方案(地塞米松＋異環(huán)磷酰胺＋順鉑＋足葉乙甙)、ESHA