【正文】 電子信息產(chǎn)業(yè)發(fā)展基金項(xiàng)目可行性報(bào)告 一、 市場(chǎng)分析混合型生物人工肝支持系統(tǒng)通過(guò)基因重組人肝細(xì)胞培養(yǎng)、分離、再培養(yǎng)組成生物反應(yīng)器，輔以血漿置換和血液透析濾過(guò)，建立起肝細(xì)胞—血漿交換—血液透析濾過(guò)的體外混合生物人工肝支持系統(tǒng)，從而達(dá)到重型肝炎支持治療作用。項(xiàng)目產(chǎn)品生產(chǎn)采用先進(jìn)的基因重組肝細(xì)胞技術(shù)、微球肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及機(jī)電一體化自控技術(shù)，為集生物技術(shù)、光機(jī)電技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)一體的新型體外人工肝支持系統(tǒng)高技術(shù)醫(yī)用裝置。. 1主要用戶本項(xiàng)目產(chǎn)品主要是國(guó)內(nèi)二甲以上醫(yī)院購(gòu)買(mǎi)后，用于重型肝炎患者的臨床治療。 市場(chǎng)規(guī)模重型肝炎是目前嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的危重傳染病，發(fā)病及病死率居世界首位，治療尚無(wú)良策，是臨床上急待解決的問(wèn)題。我國(guó)各種原因所致肝衰竭較普遍，僅重型乙肝一項(xiàng)，年發(fā)病在10萬(wàn)例以上，加上其它類(lèi)型肝炎（如丙型、丁型、庚型肝炎引起的重型肝炎）、藥物性肝衰竭、外科型肝衰竭等，每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)50萬(wàn)人。由于肝移植受多種條件的限制，內(nèi)科綜合治療方法落后，致使病死率高達(dá)60%～80%。人工肝臟被認(rèn)為是治療肝衰竭最有效的方法之一。RGZ—2000型混合生物人工肝支持儀可為肝衰竭患者肝再生康復(fù)提供條件和對(duì)等待肝移植者爭(zhēng)取時(shí)間。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)二甲以上醫(yī)院共有2萬(wàn)多家。若以目前國(guó)內(nèi)50%的二甲以上醫(yī)院購(gòu)入生物人工肝支持儀，10%的重型肝炎患者接受本項(xiàng)目產(chǎn)品治療，按每個(gè)患者使用2支生物反應(yīng)器計(jì)算，則年需求量可達(dá)1000套人工肝支持儀和10萬(wàn)支生物反應(yīng)器。因此本項(xiàng)目產(chǎn)品具有較大的市場(chǎng)空間。. 1國(guó)內(nèi)外主要競(jìng)爭(zhēng)者人工肝的發(fā)展經(jīng)歷了50余年、三次技術(shù)革命，先后出現(xiàn)了物理型、中間型和生物型人工肝。前二者主要功能為改善患者的癥狀體征，死亡率有所降低，但不理想。生物人工肝因具有正常肝臟的功能而倍受重視。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，國(guó)外在近10余年就異體肝、同源肝培養(yǎng)肝細(xì)胞和基因重組永生化肝細(xì)胞等方面進(jìn)行了不少研究，給生物人工肝的研究以及急性肝功能衰竭的治療帶來(lái)了希望。自1987年Marsumura等學(xué)者首次報(bào)告了用兔肝細(xì)胞血液透析治療一例肝功能衰竭病人以來(lái)，人工肝支持系統(tǒng)的研究進(jìn)展很快。近年來(lái)，已基本完成使用兔、豬等動(dòng)物肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和肝瘤來(lái)源的肝細(xì)胞進(jìn)行生物人工肝支持的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)入早期臨床研究階段，雖取得一定療效，但由于種屬差異，肝細(xì)胞無(wú)法提供人白蛋白等特異性物質(zhì)，支持作用并不十分理想，如長(zhǎng)期使用有可能引起異性蛋白反應(yīng)，而腫瘤來(lái)源細(xì)胞株的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)亦不能完全排除。故上述兩種肝細(xì)胞不能代替同源的人肝細(xì)胞而成為生物人工肝理想的細(xì)胞源。同時(shí)，國(guó)外學(xué)者對(duì)肝細(xì)胞的分離、培養(yǎng)也做了大量研究工作。目前，國(guó)外正在研究復(fù)合式中空纖維系統(tǒng)，它是由多聚礬和醋酸鹽的中空纖維管置于同一多聚碳酸鹽外殼制得。目前在血液循環(huán)領(lǐng)域領(lǐng)先的生產(chǎn)商主要集中在國(guó)外，其中比較有代表性的有如下國(guó)家的企業(yè)及相關(guān)產(chǎn)品：日本企業(yè) （1）旭化成株式會(huì)社（韶華松和）型號(hào)：Plasauto iQ型功能：以血液凈化為主要功能。價(jià)格：約40~80萬(wàn)元。（2） 型號(hào)：KM8800型 KPS8800Ce型 KM8900型功能：以血液凈化為主要功能。價(jià)格：約20~50萬(wàn)元。（3）尼普洛公司 型號(hào)：NCU10型 NCU12型功能：以血液透析為主要功能。價(jià)格：約10~25萬(wàn)元。（4）JMS株式會(huì)社 型號(hào)：SDS20型功能：以血液透析為主要功能。價(jià)格：約15~35萬(wàn)元。（5）日機(jī)裝株式會(huì)社 型號(hào)：DBB26型功能：以血液透析為主要功能。價(jià)格：約15~35萬(wàn)元。德國(guó)企業(yè)（1） TERAKLIN AQ公司 型號(hào)：MARS系統(tǒng)功能：以血液透析、吸附為主要功能。價(jià)格：約65~110萬(wàn)元。（2） 費(fèi)森尤斯公司 型號(hào)：ADM 08TM/ABMTM系統(tǒng)功能：以血漿分離、血漿置換為主要功能。價(jià)格：約25~60萬(wàn)元。（3） 貝朗公司型號(hào)：DIAPACT174。 CRRT系統(tǒng)功能：以血液凈化為主要功能。價(jià)格：約40~80萬(wàn)元。瑞士金寶公司型號(hào)：PRISMA CRRT系統(tǒng) AK 95 S型 AK 200 S型 AK 200 Uitra S型功能：以血液凈化為主要功能。 價(jià)格：約30~80萬(wàn)元。注：血液凈化包括：血漿分離、血漿置換、血漿吸附等方法的統(tǒng)稱。血液透析是用不同的透析液與血液之間通過(guò)透析半透膜的一種物理方法達(dá)到治療目的。上述國(guó)內(nèi)外企業(yè)所生產(chǎn)的血液透析、血液凈化產(chǎn)品，基本上代表了國(guó)內(nèi)外的主流產(chǎn)品，很多都取名為人工肝支持系統(tǒng)。實(shí)際上均為非生物人工肝支持系統(tǒng)。為適應(yīng)重型肝炎患者治療要求，改善和提高醫(yī)院治療手段水平，近幾年北京302醫(yī)院、南昌、成都、重慶傳染病醫(yī)院等均先后從德國(guó)、日本引進(jìn)了非生物性人工肝支持儀，用于重型肝炎臨床治療，受到患者歡迎。國(guó)內(nèi)較早引進(jìn)的江西南昌傳染病醫(yī)院已治療患者500余人，取得較好療效。人工肝的研究一直是國(guó)外的熱門(mén)課題，生物性人工肝雖在美國(guó)進(jìn)入臨床，但迄今尚無(wú)FDA認(rèn)證通過(guò)的產(chǎn)品問(wèn)世。國(guó)內(nèi)人工肝支持系統(tǒng)尚處在非生物階段，仍沿用傳統(tǒng)綜合支持方法。八十年代初國(guó)內(nèi)曾開(kāi)展了以活性炭吸附為主的人工肝研究，取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，但未能轉(zhuǎn)向研究以生物材料為主的新型生物人工肝支持方法。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有如下2家：北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展有限公司 型號(hào)： WLXGX888型 WLXGX8888型功能：以血液凈化為主要功能。價(jià)格：約13~35萬(wàn)元。 重慶多泰醫(yī)用設(shè)備有限公司型號(hào)：MR100型功能：以血液透析為主要功能。價(jià)格：約10~25萬(wàn)元。近年浙江大學(xué)也開(kāi)展了人工肝研究，其人工肝方法為血漿置換和選擇性血漿吸附，但和國(guó)外的研究水平相比仍存在一定的差距。本項(xiàng)目以長(zhǎng)期培養(yǎng)人肝細(xì)胞用于人工肝支持系統(tǒng)的方法，以及生物人工肝與物理肝相結(jié)合的混合生物人工肝支持系統(tǒng)的建立，均達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。本項(xiàng)目與國(guó)際上先進(jìn)的研究在技術(shù)上的比較見(jiàn)表11比較內(nèi)容國(guó)際先進(jìn)水平本項(xiàng)目系統(tǒng)比較混合型生物人工肝/生物型+非生物型混合型生物人工肝/生物型+非生物型肝細(xì)胞來(lái)源豬、兔等動(dòng)物肝細(xì)胞或腫瘤來(lái)源肝細(xì)胞基因重組人肝細(xì)胞肝細(xì)胞類(lèi)型單一肝細(xì)胞培養(yǎng)單一肝細(xì)胞培養(yǎng)培養(yǎng)肝細(xì)胞分泌物成分的輸注無(wú)有生物反應(yīng)器膜質(zhì)成分及交換方式維維素乙酸膜透過(guò)交換中空纖維管狀雙層膜錯(cuò)流交換目前進(jìn)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)樣機(jī)研制完成，已完成臨床應(yīng)用，治療肝衰竭的有效率達(dá)到80%以上,取得有關(guān)證書(shū)本項(xiàng)目產(chǎn)品RGZ—2000型混合生物人工肝支持儀初步定價(jià)每臺(tái)約40萬(wàn)元。項(xiàng)目產(chǎn)品價(jià)格在引進(jìn)產(chǎn)品價(jià)格下限范圍，具有較強(qiáng)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。人工肝支持儀無(wú)論生物性或非生物性，均需消耗中空纖維管、血漿、膠管等材料，引進(jìn)非生物性人工肝支持儀配套的耗材費(fèi)用每套約8000元，而本項(xiàng)目產(chǎn)品增加了生物反應(yīng)器耗材，其耗材費(fèi)用每套預(yù)計(jì)為11000元，明顯高于引進(jìn)產(chǎn)品耗材費(fèi)用。但由于項(xiàng)目產(chǎn)品獨(dú)特的生物特性，治療效果將優(yōu)于引進(jìn)產(chǎn)品，因此，與近年引進(jìn)的非生物性人工肝支持儀相比，項(xiàng)目產(chǎn)品具有一定的性價(jià)比優(yōu)勢(shì)。. 2投資及生產(chǎn)能力重慶永通信息工程實(shí)業(yè)有限公司是一個(gè)主要從事醫(yī)療器械、計(jì)算機(jī)、信息網(wǎng)絡(luò)為主的集科研、生產(chǎn)和貿(mào)易為一體的股份制企業(yè)。公司自成立以來(lái)，在全體員工的共同努力下，先后開(kāi)發(fā)并成功走向市場(chǎng)的項(xiàng)目有《近紅外乳腺透照診斷儀》、《纖維內(nèi)窺鏡圖像儀》、《眼底熒光圖像診斷儀》、《醫(yī)院管理信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)》、《醫(yī)電數(shù)字影像處理系統(tǒng)》5個(gè)系列產(chǎn)品，深受用戶喜愛(ài)，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益。為本項(xiàng)目的順利實(shí)施打下了較為堅(jiān)實(shí)的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)。（含生物/肝細(xì)胞）和500臺(tái)RGZ2000型混合人工肝支持儀的生產(chǎn)能力。雖然我公司同德國(guó)、日本及美國(guó)的相關(guān)企業(yè)相比經(jīng)濟(jì)上有一定的差距，但公司擁有計(jì)算機(jī)、機(jī)械、光學(xué)、醫(yī)電儀器、工業(yè)自動(dòng)化、經(jīng)營(yíng)管理等專(zhuān)業(yè)的優(yōu)秀技術(shù)人才，且與重慶富進(jìn)生物研究所聯(lián)合組成兄弟單位，并與各大科研院校如第三軍醫(yī)大學(xué)、重慶大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)、重慶光機(jī)所、重慶市中藥研究院、湖南醫(yī)科大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)藥物研究所、華西醫(yī)科大學(xué)、電子部44所等建立良好的協(xié)作關(guān)系。況且又獨(dú)一無(wú)二地開(kāi)發(fā)出生物型混合人工肝支持系統(tǒng)，所以我公司仍然具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。 本項(xiàng)目產(chǎn)品的潛在競(jìng)爭(zhēng)主要來(lái)自于國(guó)內(nèi)外同行業(yè)。目前，國(guó)外的非生物性人工肝支持儀已經(jīng)滲透到國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，本項(xiàng)目產(chǎn)品雖然具有技術(shù)和價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中暫時(shí)處于有利地位。但廣闊的市場(chǎng)空間帶來(lái)的巨大經(jīng)濟(jì)利益必然會(huì)引起國(guó)內(nèi)外同行業(yè)加快新技術(shù)的研發(fā)，企圖從性價(jià)比方面趕上甚至超過(guò)本項(xiàng)目產(chǎn)品而搶占更大的市場(chǎng)份額。所以我公司在加快實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的同時(shí)，切實(shí)掌握技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)，不斷完善產(chǎn)品性能和各項(xiàng)管理體制，降低產(chǎn)品成本，力求在激烈競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。本項(xiàng)目產(chǎn)品適用于與國(guó)內(nèi)外所有重型肝炎患者的支持治療，所以世界范圍內(nèi)具備經(jīng)濟(jì)條件的醫(yī)院都是本項(xiàng)目產(chǎn)品的銷(xiāo)售客戶。市場(chǎng)容量非常巨大。即便是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求對(duì)于本項(xiàng)目產(chǎn)品的設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力也遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足。供不應(yīng)求的局面以目前國(guó)內(nèi)外所有的同類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)供應(yīng)能力來(lái)看，在10年內(nèi)無(wú)法得到緩解。我公司在計(jì)劃設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，利用生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)積累不斷擴(kuò)大生產(chǎn)能力，盡最大努力滿足市場(chǎng)的強(qiáng)烈需求。2000年12月重慶賽諾生物制藥公司與第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院簽訂了聯(lián)合開(kāi)發(fā)混合生物人工肝支持系統(tǒng)，實(shí)施項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化的協(xié)議。之后，重慶賽諾生物制藥公司將該項(xiàng)目由其控股子公司重慶永通工程實(shí)業(yè)有限公司負(fù)責(zé)實(shí)施，進(jìn)行RGZ2000型混合生物人工肝支持儀的產(chǎn)業(yè)化建設(shè)。項(xiàng)目前期研究獲得國(guó)家科委“國(guó)家重點(diǎn)科技項(xiàng)目（攻關(guān)）計(jì)劃”、“國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目”、“重點(diǎn)科技項(xiàng)目（攻關(guān)）計(jì)劃”，并獲解放軍總后勤部科技成果二等獎(jiǎng)，教育部和國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)“1999年全國(guó)優(yōu)秀博士學(xué)位論文”、中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)“1999年度中青年肝病科研論文一等獎(jiǎng)”。目前項(xiàng)目已完成產(chǎn)品樣機(jī)研制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂備案登記，通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局廣州醫(yī)療器械質(zhì)檢中心檢測(cè)，并在西南醫(yī)院、重慶市第九人民醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院進(jìn)行了臨床驗(yàn)證。2000年11月22日項(xiàng)目通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局在京組織的專(zhuān)家委員會(huì)初步評(píng)審，2001年2月項(xiàng)目產(chǎn)品取得“中華人民共和國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)證”, “國(guó)家醫(yī)療器械產(chǎn)品新產(chǎn)品證書(shū)”和 “醫(yī)療器械生產(chǎn)制造許可證”。項(xiàng)目技術(shù)特點(diǎn)（一） 項(xiàng)目技術(shù)內(nèi)容RGZ2000型混合生物人工肝支持儀是采用先進(jìn)的基因重組肝細(xì)胞技術(shù)、微球肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及機(jī)電一體化自控技術(shù)，首創(chuàng)的一種新型體外人工肝支持系統(tǒng)，主要用于肝功能衰竭患者的救治，尤其是重型肝炎的治療，也可用于外科型肝衰竭、藥物中毒性肝衰竭以及其它嚴(yán)重肝病和肝移植前的輔助支持治療。RGZ2000型混合生物人工肝支持儀主要由以下三部分組成：1． 生物反應(yīng)器：高活性培養(yǎng)的高密度人肝活細(xì)胞生長(zhǎng)在特殊的生物反應(yīng)器內(nèi)，發(fā)揮解毒代謝和生物合成的肝臟功能；2． 培養(yǎng)液循環(huán)裝置和血漿循環(huán)裝置：驅(qū)動(dòng)人體動(dòng)脈插管和靜脈插管引出和回輸?shù)难毫鹘?jīng)生物反應(yīng)器在系統(tǒng)內(nèi)運(yùn)行；3． 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)：對(duì)系統(tǒng)內(nèi)的溫度、肝素含量、氧濃度、雙循環(huán)流速、流向和肝細(xì)胞數(shù)量和密度等參數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集、分析和處理，加以控制，并對(duì)系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中的參數(shù)進(jìn)行儲(chǔ)存。該支持儀綜合應(yīng)用了肝細(xì)胞分離和微載體培養(yǎng)技術(shù)、肝細(xì)胞—肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞分離和微載體培養(yǎng)技術(shù)、高活性高密度肝細(xì)胞中空纖維培養(yǎng)和球形聚集技術(shù)、生物反應(yīng)器、人體流體力學(xué)及計(jì)算機(jī)等高科技和手段，形成一種高技術(shù)含量的醫(yī)用裝置。（二） 項(xiàng)目技術(shù)基礎(chǔ)原理項(xiàng)目技術(shù)的關(guān)鍵部分在于：肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、肝細(xì)胞大量分離、培養(yǎng)與保存和生物反應(yīng)器（體外人工肝支持系統(tǒng)、二合一人工肝支持系統(tǒng)和三合一人工肝支持系統(tǒng)）的建立。1． 肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的建立（1）在單層培養(yǎng)下，對(duì)DMEM、F1L1William’s等培養(yǎng)基進(jìn)行比較研究，觀察上述培養(yǎng)基在按比例混合使用和處理血清時(shí)對(duì)人肝細(xì)胞長(zhǎng)期存活的影響，確定最佳基礎(chǔ)條件培養(yǎng)液，進(jìn)一步觀察可溶性物質(zhì)對(duì)人肝細(xì)胞的增殖作用，制備出強(qiáng)化條件培養(yǎng)液。（2）在細(xì)胞培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)培養(yǎng)肝細(xì)胞的生物學(xué)功能、形態(tài)學(xué)、存活時(shí)間等方面進(jìn)行觀察，進(jìn)一步比較研究肝細(xì)胞、肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞微載體、球形聚集體以及膠原凝膠等培養(yǎng)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，確立了生物人工肝支持系統(tǒng)的最佳細(xì)胞培養(yǎng)方法。（3）采用中空纖維管直接培養(yǎng)分離肝細(xì)胞和繼續(xù)培養(yǎng)微載體，球形聚集體肝細(xì)胞的技術(shù)與方法，建立可直接用作體外人工肝支持系統(tǒng)的生物反應(yīng)器?；颊哐航?jīng)中空纖維，用循環(huán)培養(yǎng)液相同的原理進(jìn)行物質(zhì)交換，使人工肝起到代償肝臟解毒與生物合成兩大功能。（4）分析肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)分泌上清的有效成份及其在不同培養(yǎng)時(shí)期的濃度變化，收集、濃縮、制備輔助治療輸注液。2．肝細(xì)胞大量培養(yǎng)與保存（1）采用大型的箱式培養(yǎng)器代替小型的培養(yǎng)瓶接種培養(yǎng)方法，輔以自動(dòng)化控制，自動(dòng)換液和細(xì)胞收集系統(tǒng)，以形成人工肝支持過(guò)程中所需的細(xì)胞量。（2）建立細(xì)胞產(chǎn)品庫(kù)，在現(xiàn)有細(xì)胞凍存液的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)肝細(xì)胞低溫保存液，即建立細(xì)胞產(chǎn)品庫(kù)，解決人工肝支持所需的細(xì)胞材料。 3．生物反應(yīng)器的建立（1）體外人工肝支持系統(tǒng) 采用中空纖維管生物反應(yīng)器，培養(yǎng)肝細(xì)胞置于在呈立體排列的中空纖維外置球形體或微載體內(nèi)，肝細(xì)胞系統(tǒng)與血液之間可通過(guò)管壁進(jìn)行雙向物質(zhì)交流，纖維管壁可防止細(xì)胞及大分子免疫球蛋白通過(guò)，起到免疫隔離作用。血液流入中空纖維型生物人工肝支持系統(tǒng)，通過(guò)管壁與培養(yǎng)肝細(xì)胞間進(jìn)行雙向物質(zhì)交流，達(dá)到人工肝支持作用。建立肝細(xì)胞、培養(yǎng)液循環(huán)系統(tǒng)，循環(huán)通道增設(shè)加氧控溫裝置，以使培養(yǎng)肝細(xì)胞保持良好的功能狀態(tài)并在生物反應(yīng)器內(nèi)與患者進(jìn)行有效的物質(zhì)交流與交換。（2）二合一人工肝支持系統(tǒng)將上述中空纖維型生物人工肝與非生物型的血液灌流吸附法相結(jié)合，組成二合一混合生物人工肝支持系統(tǒng)。其方法為，患者血液首先流經(jīng)血漿分離器，分離出血液有形成分與血漿兩大部份，等蓄積到一定量后，泵入血漿（液）灌流器，經(jīng)吸附解毒后流入生物反應(yīng)器與