年產(chǎn)500噸貝諾酯的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)(已修改)
2024-11-08 10:02 本頁面
【正文】 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 1 年產(chǎn) 500 噸貝諾酯的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 2 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 3 目錄 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 4 一、 前言 1. 簡介 貝諾酯是一種撲熱息痛和阿司匹林形成的酯。它既保留兩者原有作用 , 也兼有協(xié)同作用 , 是一種解熱 , 消炎的藥物 , 可用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎等 ?？诜笤谖改c道不被水解 , 以原形吸收 , 很快達(dá)到有效血藥濃度。吸收后很快代謝成為阿司匹林和撲熱息痛 , 分解前 t1 /2約為1h, 作用時(shí)間較阿司匹林以及撲熱息痛長 , 主要以水楊酸及對酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排除 , 極小量自糞便中排除。貝諾酯很少引起胃腸出血 , 不良反應(yīng)小 。貝諾酯口服后吸收較阿司匹林或撲熱息痛慢 , 從口腔黏膜吸收較快。貝諾酯的作用特點(diǎn)是開始退熱時(shí)間較阿司匹林慢 , 一般在服藥后 1. 5~3h開始 , 體溫下降緩慢 , 作用溫和 , 持續(xù)降溫時(shí)間較阿司匹林長 , 體溫復(fù)升率也較阿司匹林低。 2. 命名及結(jié)構(gòu) 貝諾酯化學(xué)名為 2 (乙酰氧基 )苯甲酸 4(乙酰氨基 )苯酯 , 分子式為 C17H15NO5, 相對分子質(zhì)量為 313. 30。 分子結(jié)構(gòu)式如圖 1所示。 3．性狀 白色結(jié)晶性粉末 , 無味 , m. p. 175 ~176 `C , 不溶于水 , 易溶于熱醇 。 4. 藥理毒理 本品為對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化物。屬非甾體類抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，具解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用，其作用機(jī)制基本同阿司匹林及對乙酰氨基酚主要通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎和解熱作用。作用時(shí)間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果：大鼠經(jīng)口 LD50為 10000mg/Kg，腹腔注射 LD50為 1830mg/Kg；小鼠經(jīng)口 LD50為 2020mg/Kg，腹腔注射 LD50為 1255mg/Kg 5. 藥代動(dòng)力學(xué) 口服后以原形吸收，吸收后很快代謝成為水楊酸和對乙酰氨基酚。原形藥的 T1/2約為 l小時(shí)。 進(jìn)一步在肝中代謝，主要以水楊酸及對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排出，極小量從糞便排出。水楊酸的 T1/22～ 3小時(shí)，對乙酰氨基酚 T1/21～ 4小時(shí)。 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 5 二、 設(shè)計(jì)方案簡介與評述 1. 1 路線 1 1. 1. 1 乙酰水楊酰氯的制備 1. 1. 2 貝諾酯的制備 1. 2 路線 2 1. 2. 1 乙酰水楊酰氯的制備 2. 兩路線分析 綜合分析以上兩路線 , 可知路線一酰氯化過程中采用吡啶為催化劑 , 但此催化劑具有強(qiáng)烈的刺激性 , 并且雖然吡啶可與?；噭┬纬山j(luò)合物而增加?；钚?, 但本路線采用無水操作以防水解時(shí) , 其?；钚悦黠@下降 。 若溫度過高 , 在生成酰氯時(shí)易發(fā)生酯基的水解 , 使生成的酰氯純度不高 , 從而影響下一步酯化產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。在酯化時(shí) , 使用大量的丙酮作吡啶縛酸劑 , 而丙酮對撲熱息痛和產(chǎn)品的溶解度差 , 導(dǎo)致貝諾酯收率僅 60%左右 , 并且產(chǎn)品質(zhì)量差 , 生產(chǎn)上亦存在危險(xiǎn)性。路線二在制備乙酰水楊酰氯時(shí) , 加入催化劑 DMF后 , 可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度 , 且所得酰氯質(zhì)量好 。 酯化反應(yīng)以相轉(zhuǎn)移催化劑催化 , 可縮短反應(yīng)時(shí)間 , 收率高。綜合以上優(yōu)勢 , 選擇路線 二做為貝諾酯的最終合成 路線。 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 6 ( 1) 通過對所設(shè)計(jì)的兩條合成路線的研究 ,本文選擇了路線二作為貝諾酯的最終合成路線。該路線具有以下優(yōu)點(diǎn) : 在制備中間體乙酰水楊酰氯時(shí) , 加入 DMF后 , 可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度 ,且產(chǎn)品純度高。酯化一步加入 PEG1000 作為相轉(zhuǎn)移催化劑 , 其操作簡單、后處理方便 , 縮短了反應(yīng)時(shí)間 , 能顯著提高反應(yīng)的選擇性和收率。得到質(zhì)量和收率都很高的貝諾酯。 ( 2) 氯化時(shí)氯化亞砜兼做溶劑 , 應(yīng)過量并注意回收。 ( 3) 酰化反應(yīng)加入催化劑 DMF可降低反應(yīng)溫度 , 得酰氯質(zhì)量好。 4．結(jié)論 綜上所 述 , 生產(chǎn)貝諾酯較理想的反應(yīng)條件是 ,在合成乙酰水楊酰氯時(shí)以 DMF 作催化劑 , 在 70 `C溫度下制得。酯化一步加入 PEG1000 作為相轉(zhuǎn)移催化劑 , 可得到高質(zhì)量和高收率的貝諾酯 , 改進(jìn)后的工藝收率達(dá) 92% , 更便于工業(yè)化生產(chǎn)。 武漢理工大學(xué)化工學(xué)院制藥 0802 班 7 三 、 工藝設(shè)計(jì)及計(jì)算 1． 實(shí)驗(yàn)部分 1. 1 儀器與試劑 JJ 1型精密定時(shí)電動(dòng)攪拌器 , 江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司 。 98 1 B 型電子調(diào)溫電 熱套 , 天津市泰斯特儀器有限公司 。 SHB ?型循環(huán)水多用真空泵 , 鄭州長城科工貿(mào)有限公司 。 XT 4雙目顯微 熔點(diǎn)測定儀 , 北京泰克儀器有限公司。乙酰水楊酸 , 沈陽新光化工廠 。 氯化亞砜 (AR) , 天津市化學(xué)試劑一廠 。 N, N 二甲基甲酰胺 ( DMF) ( AR) , 沈陽市試劑三廠 。 撲熱息痛東北制藥總廠 。 95%乙醇 (AR) , 哈爾濱市新達(dá)化工廠 。 其它試劑均為化學(xué)純。 1. 2 合成工藝 1. 2. 1? 乙酰水楊酰氯的制備 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的 100mL三頸瓶中 , 加入乙酰水楊酸 9 g, 在0~ 5℃ 下滴加氯化亞砜 5mL和 DMF 5mL, 緩緩加熱至 70, 反應(yīng)約 2 h, 減壓除 去過量的氯化亞砜 , 冷卻 ,得淡黃色的乙酰水楊酰氯。 1. 2. 2 貝諾酯的制備 在裝有滴液漏斗、攪拌的 100 mL三頸瓶中 ,加入撲熱息痛 9 g, 加水 50 mL, 在 0~ 5℃ 攪拌下緩緩加入 5% 氫氧化鈉水溶液 50mL, 使撲熱息痛全部溶解。 加入 5% 相轉(zhuǎn)移催化劑 PEG1000,滴加上步制得乙酰水楊酰氯 , 維持 pH 值為 9 ~10, 20~ 25℃ 攪拌反應(yīng) 1 h。反應(yīng)完畢 , 抽濾 , 冷水洗至中性 , 得白色貝諾酯粗品。粗品以 95% 的乙醇重結(jié)晶 , 干燥得白色結(jié)晶。測熔點(diǎn)
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