美金剛的作用機(jī)制及臨床研究(已修改)
2025-03-05 21:20 本頁面
【正文】 美金剛的作用機(jī)制和臨床研究 山東大學(xué)第二醫(yī)院 畢建忠 2 ?阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說及美金剛的作用機(jī)制 ?美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用 ?美金剛的臨床研究 3 阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說及 美金剛的作用機(jī)制 4 記憶的形成需要海馬環(huán)路的激活 5 長時程增強(qiáng) 強(qiáng)刺激谷氨酸能突觸 激活 NMDA受體 突觸的可塑性 , LTP 學(xué)習(xí)和記憶 ?長時程增強(qiáng) (LTP)代表記憶形成時的突觸變化 6 谷氨酸 ? 腦中含量最多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì) (70%神經(jīng)元表達(dá)谷氨酸受體 ) ? 所有細(xì)胞都含有谷氨酸 ? 谷氨酸參與腦的智能活動如記憶和認(rèn)知 ? 過度激活引起神經(jīng)毒性 HOOC COOH NH2 ?由谷氨酸激活的 NMDA受體是誘導(dǎo) LTP的關(guān)鍵 7 NMDA 受體 AMPA 受體 Ca 2+ NMDA受體激活調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)水平 信號傳導(dǎo) 信號調(diào)節(jié) 8 NMDA 受體的作用 ? NMDA 受體活化是形成 LTP所需要的 Danysz et al 2022 Mg2+ Glutamate Calcium AMPA 受體 突觸前神經(jīng)元 突觸后神經(jīng)元 NMDA 受體 Na+ [Ca2+] 9 NMDA 受體 AMPA 受體 谷氨酸 鎂 + + Na + Ca2+Ca 2+ Ca2+水平 Ca2+ 通過 NMDA受體內(nèi)流需要谷氨酸的結(jié)合和神經(jīng)元的去極化 10 正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo) – I 靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元 ，突觸后神經(jīng)元是處于極化狀態(tài)的， Mg2+ 離子則阻斷 NMDA受體的陽離子通道 Ca2+ 離子水平是低的 信號，所以背景噪音是低的 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 NMDA 受體 Mg2+ 阻斷離子通道 突觸間隙 突觸前神經(jīng)元 突觸后神經(jīng)元 背景噪音低 噪音 11 突觸活化 1. 從突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸導(dǎo)致突觸內(nèi)的一過性濃度升高 2. 由于非 NMDA谷氨酸受體的活化，突觸后細(xì)胞膜變?yōu)槿O化狀態(tài) 3. 去極化使 Mg2+ 離子以電壓敏感性作用的形式離開NMDA受體 4. Ca2+ 流入突觸后神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi) 5. 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布被啟動 正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo) – II 1 4 2 5 2 3 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 噪音 信號 mM [谷氨酸 ] [Ca2+] 在存在背景噪音的情況下檢測到信號； 足夠的信燥比誘導(dǎo) LTP形成 12 阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說 谷氨酸系統(tǒng)尤其是 NMDA 受體的過度激活 興奮毒性神經(jīng)元死亡 突觸可塑性受損引起認(rèn)知功能下降 在阿爾茨海默病中，谷氨酸能突觸的活性可能升高了 13 谷氨酸在 AD興奮毒性中的作用 M252。ller et al 1995 ?谷氨酸攝取減少 ?谷氨酸釋放增加 ?膜電位降低 ?喪失 Ca2+ 穩(wěn)態(tài) 能量不足 Ca2+ 作為第二信使 Ca2+ 作為一種細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)劑 谷氨酸作為一種生理功能調(diào)節(jié)劑 谷氨酸作為一種興奮毒素 谷氨酸 – 由神經(jīng)遞質(zhì)變?yōu)樯窠?jīng)毒素 14 AD的谷氨酸能傳導(dǎo) – I 持續(xù)的病態(tài)活化 1. 靜息狀態(tài)下突觸間隙的谷氨酸水平升高 2. 突觸后細(xì)胞膜部分去極化 3. 一些 Mg2+ 離子離開NMDA受體通道 4. Ca2+ 離子流入突觸后神經(jīng)元 5. 不適當(dāng)?shù)男盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)瀑布產(chǎn)生 “ 背景噪音 ” 1 3 2 4 2 5 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 [Ca2+] 181。M [谷氨酸 ] 部分去極化導(dǎo)致背景噪音升高 噪音 15 AD的谷氨酸能傳導(dǎo) – II 不能檢測到突觸信號 1. 由突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸可導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸濃度一過性升高 。 2. 已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化。 3. Ca2+ 離子經(jīng)離子通道的內(nèi)流增加。 4. 突觸后的 Ca2+ 離子濃度進(jìn)一步升高，但是卻不能在已經(jīng)升高的背景水平下檢測到信號，由此影響到LTP的形成。 1 2 2 4 3 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 噪音 信號 [Ca2+] mM [谷氨酸 ] 背景噪音增加使信號檢測的功能出現(xiàn)異常 (信噪比不足以突出信號 ) 持續(xù)升高的 Ca2+ 離子水平使神經(jīng)元變性 16 用美金剛治療 AD的谷氨酸能傳導(dǎo) – I 美金剛對持續(xù)病態(tài)激活狀態(tài)的保護(hù) 1. 美金剛與 NMDA受體通道結(jié)合，并將其阻斷 突觸前谷氨酸持續(xù)釋放 突觸后去極化受限 金剛離開 NMDA受體通道 仍處于阻斷狀態(tài) 3 3 2 4 5 1 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 美金剛 181。M [谷氨酸 ] 美金剛降低背景噪音 噪音 噪音 17 美金剛使突觸信號檢測恢復(fù) 1. 谷氨酸的釋放導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸水平一過性升高（微摩級） 2. 已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化 3. 美金剛從離子通道上一過性脫離 4. Ca2+ 離子流入突觸后神經(jīng)元內(nèi) 5. 升高的 Ca2+ 離子水平啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布，促進(jìn)LTP形成，緩解癡呆癥狀 噪音 噪音 1 2 2 3 4 5 Mg2+ 谷氨酸 鈣離子 氨基己酸 美金剛 信號 信號 [Ca
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1