【正文】 本章重點 ?掌握 TSA與 TAA的概念 、 AFP和CEA的免疫學診斷意義 ?熟悉機體抗腫瘤免疫的機制 ?了解腫瘤細胞逃避免疫的機制 、腫瘤的免疫學治療 概 述 ?腫瘤嚴重威脅著人類的生命與健康 ， 隨著工業(yè)化程度的提高 、 環(huán)境污染的加重 、人們壽命的普遍延長 ， 腫瘤的發(fā)病率還將上升 。 ?全世界每年約有 1000萬人新患腫瘤 ， 有600萬人死亡 。 中國每年約有 170萬人新患腫瘤 ， 有 120萬人喪生 。 ?惡性腫瘤已成為城市第一位和農村第三位的死亡原因 。 人類對腫瘤的認識 — 早、多、廣 ?早 — 約 4000年 ?多 — 因素 、 基因 、 階段 、 臨床及基礎表現 、 發(fā)展方式 、 發(fā)病人數 、 死亡人數 、 診治手段 。 ?廣 — 物種 、 地域 、 器官 。 甲狀腺腫瘤 唇癌 乳腺癌 陰莖癌 腫瘤發(fā)生的誘因 ?物理因素： X射線 、 放射性同位素 ?化學因素：聚環(huán)芳香烴 、 芳胺類 ?病毒 ?DNA病毒 (EBV淋巴細胞癌 、 鼻咽癌 ，HPV宮頸癌 ） ?RNA病毒 (HTLV1):成人 T細胞白血病 ?遺傳因素： 遺傳易感性 環(huán)境因素 飲食因素 生物因素 遺傳易感性 基因不穩(wěn)定 微衛(wèi)星不穩(wěn)定 Intereaction DNA損傷 修 復 修 復 DNA突變 癌變 腫瘤免疫 ?腫瘤免疫學 ?主要研究腫瘤的免疫原性 、 機體對腫瘤的免疫應答 、 機體免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的關系 、 腫瘤的免疫學診斷 、 預防和治療等 。 腫瘤可刺激機體產生免疫應答 ?動物可對腫瘤產生免疫反應 ?免疫力可轉移給其他動物 ?在一些患惡性腫瘤的人體內 ，能檢測到抗腫瘤特異性抗體 。 小鼠抗腫瘤免疫的實驗證據 小鼠抗腫瘤免疫的實驗證據 免疫監(jiān)視學說 ? Bur提出抗腫瘤的免疫監(jiān)視學說 ?機體免疫系統(tǒng)可監(jiān)視腫瘤的發(fā)生 ， 當細胞發(fā)生癌變時即通過細胞免疫機制殺滅腫瘤細胞 ， 防止腫瘤的形成 。 ? 機體免疫監(jiān)視功能低下則易發(fā)生腫瘤 免疫缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關 免疫缺陷病因 腫 瘤 原發(fā)性免疫缺陷 淋巴瘤 繼發(fā)性免疫缺陷 淋巴瘤 , 宮頸癌 , 肝癌 ,皮膚癌 , Kaposi’s肉瘤 瘧疾 Burkitt’s淋巴瘤 自身免疫 淋巴瘤 第一節(jié) 腫瘤抗原 ?腫瘤抗原 （ tumor antigens) ?指細胞癌變過程中出現的新抗原以及過度表達的抗原物質的總稱 。 ?腫瘤抗原是腫瘤免疫學診斷和治療的重要靶分子 。 一、腫瘤抗原的種類 ? 腫瘤抗原的分類有多種方法 ?根據腫瘤抗原的特異性分類 ?腫瘤特異性抗原 (tumorspecific antigen,TSA) ?腫瘤相關抗原 (tumorassociated antigen,TAA) ?根據腫瘤的誘發(fā)因素分類 ?理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原 ?病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ?自發(fā)腫瘤抗原和胚胎抗原 （ fetal antigen) （一）腫瘤特異性抗原 ?腫瘤特異性抗原 (TSA) ?是僅表達于 腫瘤細胞而不存在于正常細胞的抗原 。 ?TSA是通過動物的腫瘤移植排斥實驗發(fā)現和證實的 ， 又稱為腫瘤特異性移植抗原 （ TSTA） 。 用化學致癌劑 MCA誘發(fā)小鼠的腫瘤 腫瘤特異性抗原的發(fā)現和證實 腫瘤特異性抗原的形成 正常細胞 腫瘤細胞 野生型內源蛋白 RNA DNA 野生型抗原肽 突變型內源蛋白（ TSA） RNA 突變 TSA抗原肽 腫瘤特異性抗原的種類和特點 ?特點：免疫原性較強 ， 特異性高 ， 有明顯的個體特異性 。 ?特點：同一病毒誘發(fā)的不同組織或動物的腫瘤 ， 均表達相同的抗原 ， 具有病毒特異性 。 （二）腫瘤相關抗原 (TAA) ?在正常細胞也有微量表達 ， 只是在細胞癌變時表達明顯增加的一類抗原 。 ?TAA無腫瘤特異性 ， 只有表達量的變化 ， 如 AFP和 CEA。 二、人類常見的腫瘤抗原 (一 )胚胎抗原 (fetal antigen) ?是在胚胎發(fā)育期由胚胎組織產生的正常成分 ， 出生后逐漸消失 ， 或僅表達微量 。 ?當細胞癌變時 ， 此類抗原可重新合成 ， 在腫瘤細胞表面大量表達 。 甲胎蛋白 (alphafetoprotein,AFP） ? 為分泌性的胚胎抗原 ， 在胚胎期由胎肝和卵黃囊產生 。 ? 正常成人血清含量＜ 20ng/ml ? 肝細胞發(fā)生癌變時 ， AFP顯著升高 ， 是肝癌早期診斷 、 判斷療效 、 監(jiān)視復發(fā)的重要免疫學指標 。 ? 血清 AFP 100350 ng/ml 有可能是肝細胞癌 ? 350500 ng/ml 有可能是肝細胞癌 ? 5001000 ng/ml 可能是肝細胞癌 ? ＞ 1000 ng/ml 肝細胞癌 癌胚抗原（ CEA） carcinoembryonic antigen,CEA ? 為膜表面的胚胎抗原 ， 在胚胎 26月期大量表達于胎兒腸 、 胰腺 、 肝臟等組織細胞表面 。 ? 正常成人血清含量＜ 5ng/ml ? 結腸癌 、 直腸癌 、 食管癌 、 胃癌 、 肝癌 、 胰腺癌等患者血清 CEA水平升高 。 此外 ， 腎病 、肝硬化 、 腸息肉 、 消化道炎癥等患者血清 CEA也升高 。 ? CEA的動態(tài)水平檢測可用于抗腫瘤療效的判斷和復發(fā) 、 轉移的監(jiān)測 。 癌胚抗原 檢測的 臨床應用 ?結腸癌 、 直腸癌 、 食管癌 、 胃癌 、肝癌 、 胰腺癌等的輔助診斷指標 。 ?有癥狀的病人血清 CEA高于正常 510倍 ?腫瘤的分期和預后 ?監(jiān)測治療效果 ?檢測腫瘤復發(fā) 癌胚抗原 檢測在 臨床的應用 （二）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ?EBV— B細胞淋巴瘤 、 鼻咽癌 ?HPV— 宮頸癌 ?HLTV1— T細胞白血病 ?HBV、 HCV— 原發(fā)性肝癌 Human Papilloma virus(HPV)電鏡照片 HLTV1攻擊人 T淋巴細胞 (26,400 x) （ 三 ） 突變的癌基因和抑癌基因的編碼產物 ?Ras原癌基因突變 ， 可引起細胞發(fā)生癌變 ， 突變的 Ras基因編碼的 P21ras蛋白是一種 TSA。 ?抑癌基因 P53突變后 ， 失去抑制細胞生長的功能 ， 可引起細胞發(fā)生癌變 。 (四 )黑素細胞瘤表達的腫瘤相關抗原 prooncogene Suppressor gene 誘因 Suppressor gene prooncogene 第二節(jié) 機體抗腫瘤免疫的機制 ?機體抗腫瘤的免疫機制包括體液免疫和細胞免疫兩個方面 。 ?細胞免疫在抗腫瘤免疫中發(fā)揮主要作用 。 一、體液免疫應答 ?抗腫瘤抗體通過下列方式發(fā)揮作用 ?激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞 ?介導 ADCC ?調理作用 ?抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體 ，抑制腫瘤細胞的生長 ?抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失 二、細胞免疫應答 ?αβT 細胞 ?CD8+CTL：直接殺傷腫瘤細胞 ?CD4+Th：分泌細胞因子 ， 促進 CTL的活化 ， 激活 Mφ 參與抗腫瘤作用 。 ?γδT 細胞：可殺傷對 NK細胞不敏感的腫瘤細胞 ， 是免疫監(jiān)視的第一道防線 。 ?在腫瘤發(fā)生的早期發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用 ， 是機體抵抗腫瘤發(fā)生和轉移的第一道防線 。 ：加工遞呈腫瘤抗原；釋放溶酶體酶和 NO等直接殺傷腫瘤細胞；通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞；釋放多種細胞因子直接殺傷腫瘤細胞或增強抗腫瘤免疫 。 ：具有很強的遞呈腫瘤抗原的作用 第三節(jié) 腫瘤細胞逃避機體免疫的機制 一 、 腫瘤細胞方面的因素 ?腫瘤細胞的免疫原性弱和抗原調變 ?腫瘤細胞表面抗原被覆蓋或被封閉 ?腫瘤細胞 MHCI類分子表達低下或缺失