[預(yù)防醫(yī)學(xué)]第五章毒作用影響因素(已修改)
2025-01-31 18:19 本頁(yè)面
【正文】 1 第 5章 毒作用影響因素 2 毒作用：機(jī)體接觸化學(xué)物后，所致的各種生物學(xué)變化，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應(yīng)。 毒效應(yīng)的產(chǎn)生是化學(xué)物與機(jī)體交互作用的結(jié)果。 毒性：外源化學(xué)物造成機(jī)體損害的能力。 是物質(zhì)一種內(nèi)在的、不變的分子性質(zhì)。 3 外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物發(fā)揮毒性作用的必要條件： 器官、靶細(xì)胞； 、濃度，持續(xù)足夠時(shí)間； ，或改變其微環(huán)境。 4 了解影響毒作用因素的意義 ? 在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制 以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重 現(xiàn)性更好； ? 研究各種對(duì)毒作用的影響因素是毒作用機(jī)制研究的重要組成部分； ? 人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能完全控制，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)， 特別在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意。 5 影響毒性作用的因素 ? 化學(xué)物因素； ? 機(jī)體因素； ? 環(huán)境條件； ? 化學(xué)物的聯(lián)合作用。 6 第一節(jié) 化學(xué)物因素 7 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 理 化 特 性 毒 物 的 劑 型 不 純 物 含 量 進(jìn)入機(jī)體的途徑 8 一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究意義 ? 開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物； ? 推測(cè)新化學(xué)物的毒作用機(jī)制； ? 預(yù)測(cè)新化學(xué)物的毒性效應(yīng)； ? 預(yù)測(cè)新化學(xué)物的安全接觸限量 。 9 化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)物的化學(xué)活性 化學(xué)物的理化性質(zhì) 化學(xué)物的生物學(xué)活性 ?外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大?。换瘜W(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進(jìn)而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇。 10 H H H H H H 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 抑制造血不明顯 麻醉作用增強(qiáng) CH3 ? 苯 (一 )取代基的影響 11 H H H H H H NH2 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 具有形成高鐵血紅蛋白作用 12 H H H H H H NO2 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 硝基苯或鹵代苯具有肝毒性 13 ? 烷烴類 ? 取代基愈多 ， 毒性愈大 14 此類化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是 CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是鹵素取代后，可使分子極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加 15 ? 甲烷和乙烷：惰性氣體； ? 丙烷起：麻醉作用 、 脂溶性； （二）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 16 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子數(shù)超過一定限度時(shí)（一般為 79個(gè)碳原子），毒性反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。 烷、醇、酮等碳?xì)浠衔? 17 ? 由于脂溶性隨著碳原子數(shù)增多而增加，水溶性下降，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，在體內(nèi)易滯留于最先遇到的脂肪組織中，不易到達(dá)靶組織，對(duì)人體的麻醉作用的危險(xiǎn)反而逐步減少。 18 ?氟羧酸的比較毒性 ? 碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)； ? 直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷 異庚烷 ， 正己烷 新己烷； ? 成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用 開鏈烴 19 異構(gòu)體的生物活性有差異 。 （三）異構(gòu)體和立體構(gòu)型 ? ?、 ?六六六急性毒性強(qiáng)； ? ?六六六慢性毒性大； ? α 、 ?六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)； ? ?、 ?六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng) 。 20 H H H H H H NO2 NO2 H H H H H H NO2 NO2 H H H H H H NO2 NO2 帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性是：對(duì)位＞鄰位＞間位 21 三鄰甲苯磷酸酯 （ TOCP） 可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性 ， 但當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對(duì)位 ， 則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性 。 化學(xué)物同素異構(gòu)體存在手征性 ， 即對(duì)映體構(gòu)型的右旋 (R)和左旋 (S)， 對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一定影響 ， 影響毒性 。 如反應(yīng)停的S()鏡像物比 R(+)鏡像物有更強(qiáng)的胚胎毒性 。 22 某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性，從而生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的各個(gè)階段都可能受到影響。 23 酶通常以高度立體和對(duì)映體選擇性方式與其底物交互作用，對(duì)對(duì)映體區(qū)別對(duì)待，不同的同分異構(gòu)物代謝的比率可能不同。 24 (四 )分子飽和度 碳原子數(shù)相同時(shí) ， 不飽和鍵增加 ，其毒性亦增加 。 乙烷 乙烯 乙炔 25 化學(xué)物的理化特性對(duì)于它進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響 。 二、理化性質(zhì) 26 ? 砒霜（ As2O3）和雄黃（ As2S3） ? 鉛化物 固態(tài)化學(xué)物（同系物中，水溶性越大毒性越大 ? 氟化氫 (HF)、氨； ? 二氧化氮 (NO2) 氣態(tài)化學(xué)物（水溶性影響其作用部位） (一 )溶解度 27 是指化學(xué)物在脂 (油 )相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。 影響化學(xué)物 透過脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的能力 ，與其在機(jī)體內(nèi)的 生物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布特征 、 代謝特征 ，及 作用部位或靶位點(diǎn) 有關(guān)。 脂 /水分配系數(shù) 28 ? 脂 /水分配系數(shù)大：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 ， 通過生物膜 ， 易在脂肪組織蓄積 ， 侵犯神經(jīng)系統(tǒng)； ? 脂 /水分配系數(shù)?。弘x子化基團(tuán) ， 在生理pH通常是水溶性強(qiáng) ， 不容易通過膜吸收 ，易隨尿排出體外 。 29 ? 親水性小分子 (200)：能經(jīng)膜孔 (直徑為 )以濾過方式越過膜； ? 離子化合物 （ 小離子 ） ：鈉離子為水合物 ， 則不能通過膜孔 。 （二）大小 30
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