【正文】 第 1章 緒 論l“武大的蔡元培 ”式校長(zhǎng)劉道玉的話： “你們雖然不能改變保守的教育制度，但是你們可以改變自己的命運(yùn)。每個(gè)人都是自己人生的設(shè)計(jì)者和實(shí)踐者，路要靠自己走。 ”臨床藥理學(xué) (clinical pharmacology) 　概念 ： 是 研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述 藥物代謝動(dòng)力學(xué) (簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué) )、 藥物 效應(yīng)動(dòng)力學(xué) (簡(jiǎn)稱藥效學(xué) )、毒副反應(yīng) 的性質(zhì)和機(jī)制及 藥物相互作用的規(guī)律等。主要任務(wù)　　對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)　　對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安價(jià)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；全有效的使用藥物；　　監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民　　監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；用藥安全；　　通過(guò)醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改　　通過(guò)醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療。善病人的治療。藥 物 機(jī) 體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）作用、作用 機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄?藥效學(xué)研究?藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究?毒理學(xué)研究?臨床試驗(yàn)?藥物相互作用研究臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容ⅠⅠ 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) ：： 初步的臨床藥理學(xué)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn) 。 觀察人體觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；ⅡⅡ 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) ：： 隨機(jī)盲法對(duì)照臨床隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)試驗(yàn) 。對(duì)新藥有效性及安全性做出。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；　　　　 ⅢⅢ 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) ：： 擴(kuò)大的多中心擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) 。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；　　　　 ⅣⅣ 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) ：： 新藥上市后監(jiān)新藥上市后監(jiān)測(cè)測(cè) 。在廣泛使用條件下考察療效和。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng) (注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)注意罕見(jiàn)不良反應(yīng) )。藥物相互作用 (drug interaction)研究 定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。的變化。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。臨床藥理學(xué)的職能?新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)?上市后藥物 的再評(píng)價(jià)?藥物不良反應(yīng)監(jiān)察?承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作?開(kāi)展臨床藥理服務(wù)臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素 ：：①① 疾病本身的變異性；疾病本身的變異性；②② 同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③③ 病人和研究者的偏因，即主觀性。病人和研究者的偏因，即主觀性。 　　臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循　　臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循 “重重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照 ”三項(xiàng)基本原則。三項(xiàng)基本原則。臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床試驗(yàn)方法學(xué)第三章 治療藥物監(jiān)測(cè) （ TDM ） 與給藥方案 一、 概述治療藥物監(jiān)測(cè)therapeutic drug mornitoring， TDM又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（ clinical pharmacokiic mornitoring， CPM）。第一節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)TDM的定義　　在藥代動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分　　在藥代動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，析技術(shù)，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，研究藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或研究藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。調(diào)整給藥方案。TDM－－臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥－－臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，保證藥物治療的有效性和安物中毒的診斷和治療，保證藥物治療的有效性和安全性。全性。 TDM的臨床意義 ，進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案探討新藥的給藥方案 ，提高治療成功率節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率 ① 個(gè)體差異 。② 藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③ 疾病狀況 。④ 合并用藥 引起的藥物相互作用等。　　　　 平均劑量給藥平均劑量給藥 ：不同的患者對(duì)劑量的需：不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。引起這種不同的原因是：求是不同的。引起這種不同的原因是：　　　　 只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案案 (個(gè)體化給藥方案?jìng)€(gè)體化給藥方案 )，才可能使藥物治療安全有效，才可能使藥物治療安全有效。二 、血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。三、 TDM的臨床指征⑴ 藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵ 同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶ 具有非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等 ；　　　　 ⑷⑷ 肝腎功能不全或衰竭的患者使用主肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；　　　　 ⑸⑸ 長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；不明的藥效變化；⑹ 懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。⑺ 合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；需進(jìn)行 TDM的藥物 分 類 藥 品強(qiáng)心甙 地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥 苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、乙琥胺丙戊酸鈉抗心律失常藥 利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β 受體阻斷劑 普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥 氨茶堿抗抑郁藥 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥 碳酸鋰免疫抑制藥 環(huán)孢素 A抗生素 氨基甙類、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥 甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等一般性原則：決定進(jìn)行 TDM前必須回答的 6個(gè)問(wèn)題a. 病人是否使用了適用其病癥的 最佳藥物 ？b. 藥效是否 不易判斷 ？c. 血藥濃度與藥效間的 關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的 有效范圍是否很窄？e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而 不可預(yù)測(cè) ？f. 療程長(zhǎng)短 是否能使病人在治療期間受益于 TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì) 顯著改變臨床決策并提供更多的信息 ？如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。第二節(jié) 給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整 　 　 臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的