【正文】 惡性腫瘤化學(xué)治療的毒副反應(yīng)及其處理 江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 錢志英 概 述 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 常用化療藥物的分類 腫瘤化療的毒副作用及其處理 靶向藥物副反應(yīng)及處理 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 幾千年前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)史上己有藥物治療“ 腫瘤 ” 的記載 近代藥物治療腫瘤起始于 1865年 ， 應(yīng)用亞砷酸溶液治療慢性白血病 1946年 ， HN2治療淋巴瘤取得一定療效 HN2的應(yīng)用 ， 被公認(rèn)為腫瘤化學(xué)藥物治療（ 簡(jiǎn)稱為化療 ） 的開端 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 1956年合成 CTX、 5Fu， 使有些實(shí)體瘤取得了一定的療效 。 更生霉素治療腎母細(xì)胞瘤和絨癌獲得成功 ， 使腫瘤化療受到了更廣泛的注意 。 各國逐漸建立和完善抗癌藥物研究體系 ，新的抗癌藥不斷涌現(xiàn) 。 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 1968年 ， Karnofsky提出腫瘤內(nèi)科學(xué)的名稱 ， 確立內(nèi)科治療在腫瘤臨床的地位 。腫瘤化療成為內(nèi)科領(lǐng)域的一個(gè)專門學(xué)科 。 70年代 ， PDD、 ADM的發(fā)現(xiàn) ， 使實(shí)體瘤的療效提高 ， 有些腫瘤還可獲得根治 。 使腫瘤內(nèi)科治療 ， 不再僅僅是一種姑息性治療 ， 開始向根治性治療過渡 。 腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)況 80年代后期 GCSF和 5HT3拮抗劑的開發(fā)，使升白和止吐治療取得突破性進(jìn)展。 rhGCSF的使用，促進(jìn)了自體骨髓移植（ＡＢＭＴ）及外周血造血干細(xì)胞移植（ＰＢＳＣＴ）的臨床應(yīng)用，對(duì)有治愈可能的腫瘤通過超常規(guī)劑量化療，為提高治愈率提供了保障。 從根治性治療實(shí)踐中進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到療效與劑量強(qiáng)度有著密切關(guān)系 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 90年代抗腫瘤藥物三大發(fā)現(xiàn)：紫杉醇、喜樹堿類、維甲酸類 多藥耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、生物治療和基因治療的興起，對(duì)化療后患者機(jī)體骨髓功能和內(nèi)在抗病能力的恢復(fù)等方面所積累的臨床經(jīng)驗(yàn)使腫瘤內(nèi)科治療日趨完善。 腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)況 本世紀(jì)來，分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)及在臨床上日益廣泛的應(yīng)用，使腫瘤內(nèi)科的治療進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段。 內(nèi)科治療在腫瘤綜合治療中地位越來越重要 。 腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)況 沒有新藥的不斷涌現(xiàn)、臨 床方案的不斷更新，腫瘤治療會(huì)停留在半個(gè)世紀(jì)前的水平，內(nèi)科治療也不會(huì)像今天這樣豐富多彩、令人矚目。 常用化療藥物的分類 臨床治療腫瘤的有效化療藥物可分為： 烷化劑 抗代謝藥 抗腫瘤抗生素 植物藥 激素 鉑類 我國基本藥物（腫瘤類） 烷化劑：能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。 氮芥類（包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 )、乙烯亞胺類（塞替派）、亞硝脲類（卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、尼莫司?。?、甲烷磺酸酯類（白消安）、環(huán)氧化物類（二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇）、甲基化劑（甲基卞肼、氮烯咪胺、替莫唑胺、六甲密胺）、酰化劑（乙亞胺） 我國基本藥物（腫瘤類） 抗代謝藥：由于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與機(jī)體中存在的代謝物相似，所以在體內(nèi)與代謝物產(chǎn)生特異性、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 。 抗乙酸化合物（甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞）、嘧啶拮抗劑（氟尿嘧啶及衍生物）、阿糖胞苷類（阿糖胞苷、吉西他濱）、核苷酸還原酶抑制劑（羥基脲）、嘌呤拮抗劑（巰嘌呤、克拉曲濱）、多胺合成抑制劑（丙脒腙）、嘧啶合成抑制劑（布利喹啉）、蛋白質(zhì)合成抑制劑（左旋門冬酰胺酶） 我國基本藥物（腫瘤類） 抗腫瘤抗生素：是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化合物。 蒽環(huán)類抗生素（ 柔紅霉素 阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌）放線菌素 D 、絲裂霉素、平陽霉素類（平陽霉素、博來霉素）、埃坡霉素 我國基本藥物（腫瘤類） 抗腫瘤植物藥 ：從植物中提取的抗腫瘤藥物。 長春堿類（長春地辛、長春新堿、長春瑞濱）、鬼臼毒素衍生物（依托泊甙、替尼泊甙 ）三尖杉酯堿類（高三尖杉酯堿）、喜樹堿類（喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?)、紫杉類（紫杉醇、多烯紫杉醇） 我國基本藥物（腫瘤類） 抗腫瘤激素類 糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、抗雌激素（他莫昔芬、托瑞米芬）、抗雄激素（氟他胺、康士得）、芳香化酶抑制劑（氨魯米特、蘭他隆、阿那曲唑、來曲唑、伊西美坦）、孕激素（甲羥孕酮、甲地孕酮）、促性腺激素抑制劑（亮丙瑞林、戈舍瑞林）等。 我國基本藥物（腫瘤類） 鉑類 順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、草酸鉑等 腫瘤化療的毒副作用及其處理 絕大多數(shù)化療藥在殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常機(jī)體處于繼續(xù)增殖的組織細(xì)胞有不同程度的損害。 絕不能把化療藥物作為試驗(yàn)診斷或安慰劑，也不能盲目過度治療，否則將給病人帶來損害。 化療藥物的毒副作用按其出現(xiàn)的時(shí)間分為近期和遠(yuǎn)期兩大類。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 近期毒副反應(yīng) １．過敏反應(yīng) — 發(fā)生率達(dá)５％，如左旋門冬酰胺酶和紫杉類，可引起速發(fā)型過敏反應(yīng)，呈現(xiàn)喘鳴、瘙癢、皮疹、血管性水腫、肢體疼痛和低血壓，對(duì)以往有藥物過敏史者應(yīng)用時(shí)需慎重，為了預(yù)防或減輕過敏反應(yīng)可在用上述藥物前常規(guī)使用地塞米松及苯海拉明等。同時(shí)必須嚴(yán)密觀察用藥過程。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 近期毒副反應(yīng) ２．皮膚毒性 — 局部毒性包括靜脈炎，疼痛、紅斑和繼發(fā)于藥物外滲的組織壞死，常在使用蒽環(huán)類、去甲長春花堿類、絲裂霉素、博萊霉素類、紫杉醇、鬼臼乙叉甙、氮芥及５－氟尿嘧啶時(shí)多見； 有時(shí)還可導(dǎo)致全身性毒性包括脫發(fā)及皮膚色素沉著。長期化療除了脫發(fā)外還可引起陰毛、腋毛和胸毛脫落。一般在用藥后１－２周發(fā)生。停藥后１－２月開始再生，用藥前需向病人說明，消除其思想顧慮。吉西他濱、草酸鉑和大部分分子靶向藥有皮疹出現(xiàn)。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 近期毒副反應(yīng) ３ ． 骨髓抑制 — WBC、 PLT減少 ， 較少引起嚴(yán)重貧血 。 化療藥物除博萊霉素類等少數(shù)藥物外都會(huì)引起不同程度的骨髓抑制 ，且常與劑量強(qiáng)度有著密切關(guān)系 。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 骨髓抑制 ① 粒細(xì)胞減少 ， 并發(fā)嚴(yán)重感染的機(jī)率上升 ， 可直接危及生命 。 WBC在 1000以下持續(xù) 710天 ， 尤其是粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)低于 500持續(xù)５天以上 ， 必然會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重感染 ， 應(yīng)盡快使用有效的廣譜抗菌素 ， 在化療停藥 2448小時(shí)給 GCSF， 能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的分化和粒細(xì)胞的增殖 ， 縮短中性粒細(xì)胞的恢復(fù) ， 可有效地防止化療后并發(fā)嚴(yán)重感染 。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 骨髓抑制 ② PLT減少 ， 低于 5萬可能會(huì)引起出血 ， 低于 2萬容易引起危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血或胃腸道大出血及呼吸道出血 。 所以在化療期可給低劑量強(qiáng)的松防止短期的血小板輕度下降 。 PLT低于 PLT510單位 ， 每 45天重復(fù) 。 也可試用促血小板生成素 （ ＴＰＯ ） 、IL IL11。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 骨髓抑制 ③貧血 — 由于 RBC半衰期較長，因此 HB下降程度不如其他半衰期較短的血細(xì)胞明顯 。 凡化療后出現(xiàn)明顯貧血時(shí)，首先應(yīng)除外溶血及失血等因素。當(dāng)血紅蛋白低于８ｇ／ｄｌ以下可給輸注紅細(xì)胞，也可試用促紅細(xì)胞生成素（ＥＰＯ）來調(diào)節(jié)骨髓紅細(xì)胞的產(chǎn)生，但起效較慢。 腫瘤化療的毒副作用及其處理 近期毒副反應(yīng) 胃腸道毒性：惡心嘔吐 ， 嚴(yán)重時(shí)可引起脫水 、電解質(zhì)紊亂 。 化療引起的嘔吐可分為： ⑴ 急性嘔吐 — 化療后２４小時(shí)內(nèi)發(fā)生的嘔吐； ⑵ 延緩性嘔吐 — 化療后２４小時(shí)以后至第５－７天所發(fā)生的嘔吐； ⑶ 預(yù)期性嘔吐 — 病人在第一次化療經(jīng)歷嘔吐后 ，在下次化療給藥前所發(fā)生的惡心嘔吐 。 順鉑 、 氮烯咪胺 、 氮芥 、 及氨甲喋呤等引起嘔吐的機(jī)率較高 腫瘤化療的毒副作用