【正文】 1 第 3章 β內(nèi)酰胺類抗生素 漸入佳境！ 不在焦點之下的陽光是不會起燃燒作用的！ 2 第 3章 β內(nèi)酰胺類抗生素 第一節(jié) β內(nèi)酰胺類抗生素概述（一） 定義和理化性質(zhì) NROa b 分子中含有 β內(nèi)酰胺環(huán)并具有抗菌作用的一類化學(xué)物質(zhì)。這一 β內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵由于經(jīng)受較大的張力，易受親核試劑的攻擊，因而對酸不穩(wěn)定。但如果 a位碳或 N位上有較大的取代基或親電子基團，則可增加環(huán)的穩(wěn)定性。 β內(nèi)酰胺抗生素的作用機制是抑制細菌細胞壁肽聚糖生物合成中的轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)，破壞細胞壁的穩(wěn)定性，造成細胞破裂，原生質(zhì)體泄漏而死亡，因而具有殺菌作用。 β內(nèi)酰胺抗生素的毒副作用很低，主要問題是過敏反應(yīng)，特別是青霉素 G，過敏反應(yīng)發(fā)生率約為 5%。 β內(nèi)酰胺抗生素給藥后主要分布在細胞間質(zhì)和組織間液中，大部分通過腎尿排泄。 3 ? 第一節(jié) 重要 β內(nèi)酰胺類抗生素概述（二） ? 一、特性 : ? 二、命名 11 7 7 0 1 8 1 511 5 4 4 1 6 9 511 7 2 0 1 7 8 0cmcmcm? ?? ?????????～～～青核 → 青霉烷酸 → 6氨基青霉烷酸 → 青霉素 G (芐青霉素 ) → Na鹽、 K鹽 頭核 → 頭孢霉烷酸 → 7氨基頭孢霉烷酸 → 頭孢菌素 C 三、物理性質(zhì) β內(nèi)酰胺環(huán)：伸縮震動頻率， 由振動頻率分析其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。 頭孢菌素 C 在 260nm處有一吸收峰。（特征） 立體結(jié)構(gòu) ???RRRRS7:66:5:3頭：青： G 5 , 6 , 3C7H H C O O HR C O N Hab???青 霉 素 ： 位 為 型 ；頭 孢 菌 素 ： 位 － 為 型NHHRONHOSC O O HO C H 3ONHH NROO p e n i c i l l i n G青 霉 素 GSC O O HC H 3C H 3c e p h a l o s p o r i n C頭 孢 菌 素 C4 第二節(jié) 青霉素理化性質(zhì) 基本性質(zhì)： 1，旋光性； 2， pKa值 （ 25℃ ），可與 NEP（ N乙基六氫吡啶）成鹽而從溶媒中析出（可算特征反應(yīng)，但青霉素 X除外）。青霉素族抗生素：加工成普魯卡因青霉素或芐星青霉素（二芐基乙二胺，長效）。單位表示法： 1667μ/mg（理論值）， 1u=...（ ） ug. 一、穩(wěn)定性： 穩(wěn)定：純凈干品相當(dāng)穩(wěn)定， 150℃ 效價不降。青 G Na、 K、普，有效期三年。 pH=6~（以 5~7為好）；在非極性溶媒中穩(wěn)定；在緩沖力強溶液中穩(wěn)定。 不穩(wěn)定：過酸過堿、熱等均不穩(wěn)定。 二、溶解度 青霉素鹽在極性溶劑中溶解度大。（水中 20mg/ml） 青霉素游離酸在非極性溶劑中溶解度大。 若非極性溶媒含水量上升，青霉素堿金屬鹽溶解度大大上升。 三、紫外吸收 青 G：在 25 25 264nm處有弱吸收峰，是側(cè)鏈苯乙酰胺基引起的。 320280 nmnm? ????? 0. 18 81c mE ％是 雜 質(zhì) ， 因 此 優(yōu) 級 品 規(guī) 定 在處 ，值 不 得 高 于 0 . 0 5320 280nm nm? ????? ??青 霉 烯 酸 在 處 有 吸 收 峰青 霉 胺 縮 醛 酸 在 處 有 吸 收 峰5 四、降解反應(yīng) 1 、 在 β 內(nèi)酰胺酶及堿性作用下 → 青霉噻唑酸280 nma??青 霉 胺 縮 醛 酸 ：失 羧 青 霉 噻 唑 酸青 霉 噻 唑 酸 甲 酯醇 Hg＋＋H＋－ CO2醇 Cu＋＋2 、 在酸 （ 性 ） 作用下 → β 內(nèi)酰胺環(huán)破裂青霉烯酸 （ 噁唑酮 ： 320 nm ）青霉酸 → 異青霉酸稀酸 （ pH 4 ）中強酸 pH 23 、 酸性水解的最終產(chǎn)物 ：NSOR C O N HC H3C H3C O O HH HH青 霉 素＋ 2 H 2 O（ 稀酸 ）， 100 0CR C O N H C H C H OC O O HC C H C O O HS H N H2H3CC H3＋R C O N H C H2C H O－ CO2青霉胺青霉醛酸青霉醛4 、 高度真空下 ， 分子重排形成青霉咪唑酸 ：NSOR C O N HC H3C H3C O O HH HH青 霉 素NSR C O N HC H3C H3C O O HH HHCO青霉咪唑酸6 青霉素酰胺酶（ 大腸桿菌產(chǎn)生 ）5 、 青霉素 G 6 氨基青霉烷酸 （ 重要的半合成中間體 ）6 、 堿性水解生成青霉噻唑酸 — →→ 青霉胺酸H NSC O O HR C O N HC H3C H3C O O HH HHNSOR C O N HC H3C H3C O O HH HH青 霉 素R C O N H C H C H OC O O HCHCS O3HN H2C O O HC H3H3C OH－4 I2青霉胺酸青霉 醛 酸青霉 噻唑 酸7 、 青霉素與羥胺 （ NH 2 OH ） — → 氧肟酸 — → 鐵鹽紫色復(fù)合物NSOR C O N HC H3C H3C O O HH HH青 霉 素H NSCR C O N HC H3C H3C O O HH HHO H NOFe / 3H NSC OR C O N HC H3C H3C O O HH HHN H O H+ H2NOH紫色化合物7 五、過敏反應(yīng) [綜合以上的反應(yīng)特性，可以看出測定青霉素的方法有： 碘量法； 比色法：與羥胺反應(yīng)生成氧肟酸進而與高價 Fe3＋ 形成紫色復(fù)合物； 生物法； HPLC法等。 ] 8 第三節(jié) 青霉素生產(chǎn)（菌種與發(fā)酵） 一 、 菌 種 ： 選 育 得 到 高 產(chǎn) 株 。 孢 子 顏 色 特 征 ： 黃 綠 、 綠 、 藍 綠????點 青 霉產(chǎn) 黃 青 霉 素產(chǎn) 黃 青 霉? ????????????黃 孢 子 絲 狀 菌絲 狀 菌綠 孢 子 絲 狀 菌綠 孢 子 球 狀 菌球 狀 菌白 孢 子 球 狀 菌白 孢 子 球 狀 菌 單 位 高 ， 但 收 率 低 ；綠 孢 子 絲 狀 菌 單 位 低 ， 但 收 率 高 。???????國 內(nèi) ： 大 多 數(shù) 生 產(chǎn) 廠 都 采 用 綠 孢 子 絲 狀 菌 。細 胞 生 長 發(fā) 育 ： 分 為 6 期 ： Ⅰ － Ⅲ 長 菌 絲 為 主 ； Ⅲ － Ⅴ 產(chǎn) 單 位 為 主 ； Ⅵ 放 罐 。( N H4)2S O4→ 2 N H3＋ 2 H＋＋ S O42－ ( N H4)2H P O4→ 2 N H3＋ H＋＋ H2P O4－N a N O3＋ 4 H2→ N a O H ＋ N H3＋ 2 H2O C H3C O O N a → N a O H ＋ 2 C O2＋ H2O9 二、青霉素發(fā)酵工藝流程 1 ． 絲 狀 菌 三 級 發(fā) 酵 工 藝 流 程 ：砂 土 管 — — → 斜 面 母 瓶 — — — — → 大 米 孢 子 — — — — → 種 子 罐 — — — — — —→ 繁 殖 罐 — — — — — — — — → 發(fā) 酵 罐 — — — — — — → 放 罐 — — — — — → 提 煉 25 ℃ , 6 ~ 7 天 孢子培養(yǎng) 孢子培養(yǎng) 25 ℃ , 6 ~ 7 天 發(fā) 芽 培 養(yǎng) , r . p . m 3 0 0 25 ℃ , 40 ~ 45 hr , 1: 2. 0( 物料 : 空氣 ) 種子培養(yǎng) , r . p . m 2 5 0 ~ 3 8 0 25 ℃ , 1 3 ~ 1 5 h r , 1 : 1 . 5 ( v / V / m i n ) 發(fā)酵 , r . p . m 1 5 0 ~ 2 0 0 26~ 2 2 ℃ , 6 ~ 7 天 , 1: ( 1~ 0 . 8 ) v / V / m i n 冷卻至 15 ℃以下 消毒 2 ． 球 狀 菌 二 級 發(fā) 酵 工 藝 流 程 ：冷 凍 管 — — → 親 米 — — — — → 生 產(chǎn) 米 — — — — → 種 子 罐 — — →