【正文】 藥理學(xué)重點 By WGDamp。XZY 1 / 32 第 一 章 藥物作用的基本原理 藥理學(xué)：是研究藥物與機體（包括病原體）相互作用規(guī)律的一門學(xué)科 藥物 ：預(yù)防、治療和診斷疾病的物質(zhì) 。 特點：安全、有效、質(zhì)量可控 2． 食物 ：安全，不一定有效。 3． 毒物 ：有效，但不安全。 但三者之間無絕對界限，藥物與毒物僅存在用量的差異。 ▲ 藥效學(xué)： 研究藥物對機體的作用 及其 作用機制 ▲ 藥動學(xué)： 研究機體對藥物的吸收、分布、代謝及排泄等體內(nèi)過程 第 二 章 藥物對機體的作用 ―藥效學(xué) 藥物作用： 嚴格地說是指藥物與機體細胞間的初始作用或原發(fā)作用，是動因，是分子反應(yīng)機制 藥物效應(yīng)： 也稱藥理效應(yīng) ，是藥物作用的結(jié)果，實際上是機體器官原有功能水平或形態(tài)的改變 藥物作用的類型 1． 根據(jù)用藥 目的 可分為： ▲⑴ 對因治療 ：針對病因所進行的治療。（治本）如：用抗生素消除體內(nèi)致病菌。 ▲⑵ 對癥治療 ：改善癥狀所進行的治療。（治標）如：用阿司匹林的解熱作用。 2．按藥物作用的 部位 來分 ▲⑴ 局部作用： 指藥物在吸收入血以前對其所接觸組織的直接作用 如局麻藥對感覺神經(jīng)的麻醉作用，滴眼藥水的擴瞳作用，口服硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用及某些外用藥的作用 ▲⑵ 全身作用： 指藥物吸收進入血循環(huán)后引起全身多種器官系統(tǒng)的反應(yīng)，又稱為吸收作 用 按藥物的 作用 產(chǎn)生的先后來分 ▲⑴ 原發(fā)作用： 又稱直接作用，是指藥物對機體最先產(chǎn)生的作用，如洋地黃直接加強心肌收縮力的作用 ▲⑵ 繼發(fā)作用： 又稱間接作用，是由直接作用所引起，如：洋地黃強心后使心輸出量 ↑→腎血流量 ↑→尿量 ↑，有利于消除心性水腫。洋地黃的利尿作用就為間接作用。 藥物的基本作用： ：使機體原有機能活動 ↑稱為興奮 ； 使機體原有機能活動 ↓稱為抑制 ：補充機體代謝所需的激素、維生素、微量元素等 ▲ 藥物作用的選擇性 ： 藥物效應(yīng)的專一性稱為選擇性。選擇性決定 藥物引起機體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍。 特點： ⑴ 選擇性是相對的，與劑量有關(guān)。如咖啡因在小劑量時主要興奮大腦皮層，劑量加大可興奮延腦呼吸中樞，使呼吸加深加快。 ⑵ 選擇性高的藥物針對性強，作用單純；選擇性低的藥物作用廣泛，針對性差，副作用多。 劑量： 藥物每天所的用量。是決定血藥濃度和藥物效應(yīng)的主要因素。 在一定范圍內(nèi)，藥物的劑量與其在血液中的濃度（血藥濃度）的高低和藥理效應(yīng)的強弱成正比。 無效量 →最小有效量 →常用量 →極量 →最小中毒量 →中毒量 →最小致死量 →致死量 量效曲線 ：藥理效應(yīng)的強弱可用連續(xù)增減的數(shù)量來表 示。如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌的舒縮等（或用最大反應(yīng)的百分率表示）。 ：有些藥理效應(yīng)只能以陰性或陽性表示。故又稱全或無反應(yīng)。如死亡、睡眠、驚厥、麻醉等，必需使用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。 ★ 效能： 指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)，在量效曲線上指曲線的最高點，也就是藥理效應(yīng)的極限。 ★ 效價： 指的是產(chǎn)生一定效應(yīng)時藥物所需劑量。 效能與強度的區(qū)別 ： 強度高的藥用量小，效能高的藥效應(yīng)強。一般說來，效能高比強度高更有實際意義。 ： 常用直線化后的斜率表示。斜率較陡，提示藥效較劇烈；斜率 較平坦，提示藥效較溫和。 量效曲線的對稱點在 50％處，此處斜率最大，對于劑量變化的反應(yīng)最靈敏，稱之 ED50，可以代表藥物的效價強度。 藥理學(xué)重點 By WGDamp。XZY 2 / 32 量效曲線反應(yīng)以下規(guī)律 ① 藥物必須達到一定劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)； ② 在一定范圍內(nèi)，效應(yīng)隨劑量增加而增加； ③ 效應(yīng)的增加有一定極限，此極限稱為藥物的最大效應(yīng)或效能，超過此極限，劑量再增加，效應(yīng)不再增加； ④ 閾劑量與最大效應(yīng)間的差距反映曲線坡度。 ★ 半數(shù)有效量： 引起 50％陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或 50％最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量或濃度。分別用半數(shù)有效劑量（ ED50 ）及半數(shù)有效濃度（ EC50 ）表示。 如果效應(yīng)指標為中毒或死亡則改為半數(shù)中毒劑量（ TD50 ）、半數(shù)中毒濃度（ TC50 ）或半數(shù)致死劑量（ LD50 ）及半數(shù)致死濃度（ LC50 ）表示。 ★ ⑴ 治療指數(shù)（ TI） : LD50 /ED50 的比值稱為治療指數(shù) ,是藥物安全性的指標。 ▲ （ 2）安全指數(shù)（ SI）： 對于治療效應(yīng)和致死效應(yīng)量效曲線不平行（或曲線斜率交平坦）的藥物，可用安全指數(shù)，即 LD1/ED99來評價藥物的安全性。 ▲ （ 3）安全范圍 :較好的藥物安全性指標是 ED95 ～ LD5 之 間的距離，稱為安全范圍，其值越大藥物越安全。 構(gòu)效關(guān)系 ：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系。 意義： ⑴ 深入認識藥物作用； ⑵ 定向設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)； ⑶ 研制開發(fā)新藥 ▲ 藥物的不良反應(yīng)： 藥物所產(chǎn)生的不利于機體的作用統(tǒng)稱。 ▲ ⑴ 副作用： 指藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用 ,是與治療作用同時發(fā)生的藥物固有的作用。副作用可給病人帶來不適或痛苦，一般較輕微，多為可以自行恢復(fù)的功能性變化，但難以避免。 特點： ① 可知性：是藥物固有的藥理作用，可預(yù)知 ； ② 可變性：隨著治療目的不同而改變 ③ 可逆性 ：停藥后多 可以自行恢復(fù)。 ▲⑵ 毒性反應(yīng)： 主要指用藥劑量過大或時間過長以及個體敏感性過高時所發(fā)生的機體損害性反應(yīng) 急性毒性 ：服用劑量過大，立即發(fā)生 ；慢性毒性 ：長期服用蓄積后逐漸發(fā)生 ⑶ 變態(tài)反應(yīng)： 是少數(shù)過敏體質(zhì)的病人受某些藥物刺激后發(fā)生的病理性免疫反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。 特點： ① 反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效； ② 反應(yīng)嚴重度差異很大，可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)； ③ 與劑量無關(guān)（青霉素的例子）； ④ 過敏反應(yīng)不易預(yù)知。 ▲⑷ 后遺效應(yīng)： 指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度（閾濃度） 以下時殘存的藥理效應(yīng)。 如： ① 服用巴比妥類引起的 “宿醉現(xiàn)象 ”； ② 大劑量呋塞米（速尿）、鏈霉素引起永久性耳聾。 ▲⑸ 繼發(fā)反應(yīng)： 指藥物發(fā)揮治療作用后產(chǎn)生的不良后果，又稱治療矛盾。 如長期使用廣譜抗生素后繼發(fā)的葡萄球菌性腸炎。 ⑹ 特異質(zhì)反應(yīng)： 是一類藥理遺傳異常所致的反應(yīng)，與個體生化機制異?；蚧蛉毕萦嘘P(guān)。少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物極敏感或極不敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但多與藥物固有藥理作用基本一致。 如 ： ① 先天性血漿膽堿酯酶缺乏的人對骨骼肌松馳藥司可林特別敏感。 ② 先天性 G6PD 缺乏者服用磺胺及伯氨 喹啉后可發(fā)生溶血。 ⑺ 藥物的 “三致作用 ”： ① 致癌 ——導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 ； ② 致畸胎 ——影響胚胎的正常發(fā)育 ③ 致突變 ——使 DNA 分子中的堿基對排列順序發(fā)生改變 (基因突變 ). ⑻ 藥物依賴性 ① 軀體依賴性也稱生理依賴性： 是由于反復(fù)用藥造成的身體適應(yīng)狀態(tài)，一旦中斷用藥，可出現(xiàn)強烈的戒斷癥狀。 ② 精神依賴性也稱心理依賴性： 是指用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，使用藥者存在精神上要周期性或連續(xù)用藥的欲望以達到舒適感 。 ⑼ 停藥反應(yīng)： 指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng) 藥理學(xué)重點 By WGDamp。XZY 3 / 32 如 : 長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將劇烈回升。 藥 物作用的受體機制： ★ 受體： 是存在于細胞膜上、或胞漿內(nèi)或細胞核內(nèi)的具有特殊功能的大分子蛋白質(zhì)，它們能選擇性地識別和結(jié)合配體，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 受點： 受體分子中與配體的結(jié)合位點稱為受點。 ▲ 配體： 是指能與受體匹配結(jié)合的內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。 受體特點： ① 特異性：只能與化學(xué)結(jié)構(gòu)特異的配體結(jié)合； ② 飽和性：說明受體有限； ③ 可逆性：解離成受體和原藥； ④ 敏感性：藥物易與之結(jié)合，小量即引起明顯效應(yīng)。 藥物與受體結(jié)合： ★ 1．親和力和內(nèi)在活性 親和力： 藥 物與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性： 藥物與受體結(jié)合后能進一步引起生物效應(yīng)的能力 ★ 2．激動藥 ：與受體有較強親和力，又有較強內(nèi)在活性的藥物稱為 受體的激動藥 ,或者說 有內(nèi)在活性的配體稱為激動藥。 ★ 3．拮抗藥 ：與受體有較強親和力，但無內(nèi)在活性，即本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動藥與受體結(jié)合的藥物稱為 受體的拮抗藥 或 阻滯藥 ,或者說 無內(nèi)在活性的配體稱為拮抗藥。 ▲⑴ 競爭性拮抗藥 ：可與激動藥競爭相同受體，阻斷激動藥與受體結(jié)合，其與受體結(jié)合是 可逆的 。激動藥通過增加劑量和拮抗藥競爭結(jié)合部位，最終能使量效曲線的最大效應(yīng)達到原來的 高度。 ▲⑵ 非競爭性拮抗藥 ：與受體的結(jié)合較牢固，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動藥與受體的正常結(jié)合，增加激動藥的劑量不能使量效曲線達到單獨使用時的最大效應(yīng)。 ▲ 4．部分激動藥： 有較強的親和力，但內(nèi)在活性較弱，當其單獨作用時呈現(xiàn)較弱的激動作用 ,而當另有激動藥存在時，則呈對抗其他激動藥作用，這種藥物稱為 受體的部分激動藥 受體儲備： 藥物只需占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體稱為儲備受體，儲備受體與非儲備受體之間并無質(zhì)的差異 受體調(diào)節(jié)： ▲ 1．衰減性調(diào)節(jié)： 指長期使用激動劑后 受體的數(shù)量減少 ，又稱 向下調(diào) 節(jié)。 ▲ 2．上增性調(diào)節(jié) : 指長期使用拮抗劑后受體的數(shù)目增加，又稱向上調(diào)節(jié)。 第三章 藥物的體內(nèi)變化 ——藥動學(xué) 、內(nèi)容 藥物代謝動力學(xué)是研究藥物在機體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科，簡稱藥動學(xué)。 藥動學(xué)主要研究藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的規(guī)律及影響因素，以及上述變化隨時間變化的動力學(xué)（或速率）過程。 、特點、影響脂溶擴散的因素 一、被動轉(zhuǎn)運 脂溶擴散：不耗能，順濃度差，不需載體，無競爭性與飽和性 膜孔擴散：特點同脂溶擴散 二、載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運：逆濃度差，耗能，需載體，有競爭和 飽和性 易化擴散：順濃度差，不耗能，需載體，有競爭和飽和性 影響脂溶擴散的因素： a 膜面積和膜兩側(cè)的濃度差 b 藥物的脂溶性，脂溶性高，易吸收 c 藥物的解離度，解離度低，易吸收 d 藥物的 pKa 及藥物所在環(huán)境的 pH a 與血漿蛋白結(jié)合率 原型高的藥，作用強，快；結(jié)合型高的藥，作用弱，維持時間長 b 細胞膜屏障 脂溶性高，小分子 血腦屏障 胎盤屏障 c 體液的 pH 值 弱酸性藥，在細胞外液濃度較高；弱堿性藥，在細胞內(nèi)液濃度較高 d 其他：再分布；局部器官的血流量（心臟＞腦＞其它）； 藥理學(xué)重點 By WGDamp。XZY 4 / 32 藥物與某些組織器官的親和力（碘 ——甲狀腺） ，代謝的結(jié)果，影響代謝的因素，藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑 主要部位 ——肝，其次是腸、腎、肺等 代謝結(jié)果 ——主要是滅活，使藥物的水溶性、極性增高；小部分是活化。 影響因素 ——藥酶誘導(dǎo)劑 增強藥酶活性的藥物 eg:安眠藥 使藥物作用下降 藥酶抑制劑 減弱藥酶活性的藥物 eg:氯霉素、西咪替丁 使藥物作用上升 ，影響腎排泄的作用 部位 ——腎臟（膽汁，其它） 影響因素 ——a 腎功能 b 尿液的 pH c 藥物間的競爭抑 制 ，經(jīng)過幾個 T1/2達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度？加快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度應(yīng)采取什么措施？ 藥物的吸收與消除速度相等，血藥濃度穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度 每隔一個 T1/2，衡量用藥一次，經(jīng)過 46 個 T1/2體內(nèi)藥量可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度 首劑加倍，再每隔一個 T1/2，衡量用藥一次，可迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 、意義、主要影響因素 血漿半衰期：血藥濃度下降一半所需要的時間 意義：反映藥物消除速度，決定給藥的間隔時間 一次用藥，經(jīng)過 46 個半衰期，體內(nèi)藥物消除 95%左右 影響因 素：肝腎功能 、意義 概念：是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。 意義： ，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家地制劑工藝不同，甚至同 一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號不同，都可以因藥物的晶型、顆粒大小 或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而使藥物的生物利用 度發(fā)生明顯的改變，導(dǎo)致時間 藥物濃度曲線的改變 體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因為在不同生理或 病理條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變，使時間 藥物濃度曲線發(fā)生改變 表觀分布