【正文】 藥物化學(xué)輔導(dǎo)一 Medicinal Chemistry 內(nèi)容提要 藥物化學(xué)的作用和地位 藥物概述 藥物化學(xué)內(nèi)容概要 對疾病具有預(yù)防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理功能的，符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)生產(chǎn)的天然來源物質(zhì)或化學(xué)合成品。 藥 物 概 念 高活性（ High Activity） 高專一性（ High Specificity） 安全性（ Safety） 高生物利用度（ High Bioavailability） 代謝穩(wěn)定性（ Metabolic Stability） 特性 采用化學(xué)合成手段得到的藥物， 現(xiàn)已成為臨床應(yīng)用藥物的主要來源， 也是藥物化學(xué)研究的 主要內(nèi)容 。 根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分為三類： 藥物的分類 天然藥物或中藥 化學(xué)藥物 生化藥物 藥物的命名 同一個藥物分子 ， 通常具有多個名稱 ， 如 商品名 、 通用名和化學(xué)名 等 。 ? 商品名 (Trade Name)， 也叫 品牌名 (Brand Name)， 需在國家商標(biāo)或?qū)＠肿?， 未經(jīng)許可任何人不得擅自使用 。 ? 通用名 (Generic Name)， 也稱 國際非專利名 (International Nonproprietary Name, INN)， 世界衛(wèi)生組織推薦使用的名稱 。 ? 另外 ， 按照國際標(biāo)準(zhǔn)命名法 ， 藥物都有一個 化學(xué)名 。 ? 我國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的 《 中國藥品通用名稱 （ CADN） 》 是中國藥品命名的依據(jù) ， 中文名可采用音譯 、 意譯或音譯意譯組合 ， 但以音譯為主 。 INN采用的部分詞干的中文譯名表 英文詞干 中文詞干 藥物類別 英文詞干 中文詞干 藥物類別 cillin 西林 抗生素 caine 卡因 局部麻醉藥 Cef 頭孢 抗生素 lol 洛爾 β受體阻斷劑 conazole 康唑 抗真菌藥 dipine 地平 鈣離子拮抗劑 vir 韋 抗病毒藥 pamil 帕米 鈣離子拮抗劑 nidazole 硝唑 抗菌藥 pril 普利 降壓藥 oxacin 沙星 合成抗菌藥 sartan 沙坦 降壓藥 statin 他汀 降膽固醇藥 profen 洛芬 抗炎藥 tidine 替丁 抗?jié)兯? prazole 拉唑 抗?jié)兯? 處方藥與非處方藥 安全性 、 購買地點 ? 處方藥物： 必須通過由執(zhí)業(yè)醫(yī)師 （ Doctor） 根據(jù)病情需要而開具的書面處方 （ Prescription） 才能到藥店 （ Pharmacy） 購買到的藥物 ， 還必須在執(zhí)業(yè)藥師 （ Pharmacist） 的指導(dǎo)下用藥 ， 主要是輸液 、 粉針劑和毒 、 麻等藥物 。 ? 非處方藥物 （ OTC） ： 不需醫(yī)生處方即可在藥店直接購買到 ，而且不需醫(yī)療專業(yè)人員指導(dǎo)就能安全使用的藥物 。 外包裝上有專門標(biāo)識 。 新藥研究與開發(fā) 后基因組時代創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的新模式： 設(shè)計結(jié)構(gòu)化學(xué)合成 7% 研究中的新藥（ IND） 臨床 研究 I期 II期 III期 48% 藥政 申報 19% 臨床前研究 藥理 毒理 急性 致突變 亞急性 26% 10% 90% 20% 致癌 致畸 10% 35% 25% 新化學(xué)實體（ NCE） 中試放大 組織生產(chǎn) 信息反饋建立新藥情報檔案 進(jìn)入 市場 藥物開發(fā)模式 何謂新藥？ ? 完全創(chuàng)新藥物 （ New Chemical Entity, NCE） ： ? 新的作用靶點 ? 全新化學(xué)結(jié)構(gòu) ? 獨特的作用機制 ? 再創(chuàng)藥物（ Metoo藥物）：根據(jù)已有的藥物信息，研制出具有顯著特點的新型藥物，特點： ? 藥理優(yōu)勢 （藥效和毒副作用）和藥代特點（適合臨床） ? 藥物新穎性（能獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)） ? 改變藥物應(yīng)用形式： 劑型、適應(yīng)癥、已知藥物的復(fù)方制劑。 需要不斷尋找新藥的原因？ ? 首先 ， 對已知的許多疾病還沒有找到十分對癥的藥物 ， 即使已有臨床應(yīng)用的藥物 ， 也或多或少存在各種缺陷 ， 如療效不高 、 毒副作用等； ? 其次 ， 在藥物治療過程中 ， 機體易出現(xiàn)成癮性 、 耐藥性或抗藥性等問題 。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的成癮性 ， 由微生物 （ 包括寄生蟲 、 細(xì)菌 、 真菌 、 病毒等 ） 引起的疾病逐漸產(chǎn)生的 抗藥性 ， 使得原來有效的藥物變成無效 。 ? 第三 ， 現(xiàn)代社會中還不斷有新的疾病出現(xiàn) ， 如上世紀(jì)八十年代初發(fā)現(xiàn)的愛滋病 （ AIDS） 和 2022年爆發(fā)的薩斯病 （ SARS） ， 這些新出現(xiàn)的疾病促使人們不得不迅速尋找對策 ， 以發(fā)現(xiàn)有效藥物來控制并治療這些疾病 。 藥物作用靶標(biāo)（靶點） 靶標(biāo) （ Target） 是指導(dǎo)致疾病 （ Disease or Disorder） 或與疾病產(chǎn)生密切相關(guān)的生物大分子 ， 包括蛋白質(zhì) （ 酶 、 受體 、 離子通道 ） ， 核酸 （ DNA、 RNA） ， 糖類等 。 治療藥物的作用靶點2% 2% 5%7%11%28%45%DNA 核受體 離子通道 未知 激素和細(xì)胞因子 酶 受體藥物－靶標(biāo)相互作用： 鎖鑰模型 ：剛性結(jié)合 誘導(dǎo)契合模型 ： 柔性結(jié)合 先導(dǎo)化合物 ? 先導(dǎo)化合物（ Lead Compound） 是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性并可能導(dǎo)致新藥發(fā)現(xiàn)的特殊化合物； ? 先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)途徑主要有：天然產(chǎn)物提取、偶然發(fā)現(xiàn)、隨機篩選、老藥新用等； ? 傳統(tǒng)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)主要靠運氣，而現(xiàn)代先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)則趨向于采用理性方法，即以疾病和靶標(biāo)知識為基礎(chǔ)而進(jìn)行。 NOOOOH先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾 藥物的潛伏化（ drug lantentiation) 軟藥設(shè)計（ soft drug) 生物前體（ bioprecursor) 前藥（ prodrugs) 有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團、片段或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合 藥物 暫時轉(zhuǎn)運基團 共價鍵 前藥 藥物 暫時轉(zhuǎn)運基團 + 化學(xué)合成 體內(nèi)再生 前藥 軟藥 即本身具有生物活性 ,體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后按可預(yù)料和可控的代謝方式 ,經(jīng)一步代謝為無毒或無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物 ,其代謝物不蓄留在體內(nèi)發(fā)生有害的后續(xù)反應(yīng)。 X C H C H2N R 3O HHH 2 O + X C H = C H 2 + N R3X=H, pH =12~14, 100℃ X=吸電子基團 生理條件（ pH = 37℃ ） 軟藥 N OOOH3C OH3C OH3C OO C H3NOO C H3O C H3O C H3O C H3NH3C OH3C OH3C OO C H3H O NOO C H3O C H3O C H3O C H3O ( C H2)5OONOO C H3O C H3O C H3O C H3N O ( C H2)4C H2O HOH3C OH3C OH3C OO C H3非 酶 性H o f m a n n消 除 反 應(yīng)酯 酶 催 化 的酯 水 解 反 應(yīng)阿曲庫銨的體內(nèi)代謝 受體： 存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞漿內(nèi)的彈性三維結(jié)構(gòu)，一般含有大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白和脂蛋白）和核酸，可以識別并特異性地與有生物活性的化學(xué)信號物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。 生物電子等排體 概念：是指一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團。 藥物代謝概要 藥物代謝：在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。 第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化 第 I相生物轉(zhuǎn)化 還原 水解 羥化 氧化 官能團化反應(yīng)，意在藥物分子中引入官能團或使藥物分子暴露出極性基團 硫酸酯化軛合 氨基酸軛合 谷胱甘肽軛合 葡糖醛酸的軛合 乙?；椇? 軛合反應(yīng)，是在酶的作用下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 I相的藥物代謝產(chǎn)物中 甲基化軛合 藥物代謝概要 藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，又稱生物轉(zhuǎn)化。 藥物的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn) ? 藥典：是對藥物質(zhì)量指標(biāo)作出具體規(guī)定的最權(quán)威出版物。是國家為保證藥品質(zhì)量、保護(hù)人民用藥安全有效