【正文】 1 第四篇 內(nèi)臟系統(tǒng)藥理 2 第二十章 抗心律失常藥 心律失常：心跳異常 緩慢型 : 阿托品 , 腎上腺素類 快速型 :奎尼丁，普萘洛爾等 3 五個時相（期） 0 1 2 3 4 心室肌 0 90 動 作 電 位 及 其 形 成 機 制 1相：快速復(fù)極化期 K+外流和 Cl內(nèi)流形成 3相：快速復(fù)極化末期 K+外流 4相：靜息期 恢復(fù)離子平衡 自律性細(xì)胞 : 緩慢去極化 0相：除極或去極過程 細(xì)胞興奮 大量 Na+內(nèi)流 2相：平臺期 Ca2+內(nèi)流、 K+外流、 Na+ Cl內(nèi)流 4 二、心肌自律性：細(xì)胞自動除極而發(fā)生節(jié)律性興奮的特性。 三、有效不應(yīng)期 自除極開始到發(fā)生可擴布的興奮（ 0~3相） 相對不應(yīng)期，超長期 幾個概念 5 第二節(jié) 抗心律失常藥的作用機制和分類 心律失常的形成：沖動型形成障礙，沖動傳導(dǎo)障礙 4相自動除極速率加快 閾電位下移 最大舒張電位上升 6 心律失常的形成 : 折返 7 抗心律失常藥物作用機制： 降低自律性 抑制 4相除極 抑制 4相 Na+內(nèi)流 抑制 4相 Ca2+內(nèi)流 增大舒張期電位 促進 4相 K+外流 8 2） 減少后去極：鈣離子和鈉離子有關(guān) 3） 改變傳導(dǎo)性：消除單向阻滯 ， 消除折返 4） 延長有效不應(yīng)期：抑制鈉離子通道 ， 延長ERP 9 復(fù) 習(xí) ? 心律失常成因： 自律性升高（ 4相） 折返 （ 0、 3相） ? 抗心律失常：自律性、傳導(dǎo)性、不應(yīng)期 Na↓ K↑,Ca↓ K↑ Na,Ca↓ 胞外 胞內(nèi) 10 三 、 藥物分類 分為四類 Ⅰ 類鈉通道阻滯藥： Ⅰ A 奎尼丁 、 普魯卡因胺 Ⅰ B 利多卡因 、 苯妥英鈉 Ⅰ C 普羅帕酮 Ⅱ 類 β受體阻斷藥 普萘洛爾 Ⅲ 類延長動作電位時程藥 胺碘酮 Ⅳ 鈣通道阻滯藥 維拉帕米 11 第三節(jié) 常用抗心律失常藥物 一 、 Ⅰ 類藥 鈉通道阻滯藥 Ⅰ A類 ∶ 中度阻斷鈉內(nèi)流，輕度抑制鉀外流 奎尼丁 (Quinidine)（重點） 是金雞納樹皮所含的一種生物堿，是奎寧的右旋體，對心臟的作用比奎寧強 5～ 10倍。 12 【 藥動學(xué) 】 吸收 ∶ 口服吸收較好 ， 生物利用度較高 結(jié)合 ∶ 80~90% 分布 ∶ 心肌中濃度是血漿的 10倍 代謝 ∶ 肝內(nèi)羥化 （ 羥化產(chǎn)物有一定活性 ） 排泄 ∶ 腎 ， 羥化產(chǎn)物及 1020%左右的原形 。 13 【 作用 】 1 降低自律性 2 減慢傳導(dǎo)速度 3 延長有效不應(yīng)期 ∶ 抑制 3相鉀外流 14 【 用途 】 1. 廣譜 ， 房顫 、 房撲的復(fù)律治療及 室上性及室性心動過速治療 。 復(fù)律后維持竇性心律 。 2. 對于伴心衰者應(yīng)先用強心甙治療 。 3. 由于其不良反應(yīng)較大 ， 故不首選 。 15 【 不良反應(yīng) 】 消化道反應(yīng) ∶ 惡心 ， 嘔吐 ， 腹瀉 心血管反應(yīng) ① 低血壓 ② 心動過緩或停搏 栓塞和 金雞納反應(yīng) 少數(shù)有過敏反應(yīng) ∶ 血小板減少 ， 粒細(xì)胞減少等 ， 應(yīng)及時停藥 。 16 Ⅰ B類 （ P216） 輕度抑制鈉內(nèi)流 ：降低 0相上升最 大速率 ， 減慢傳導(dǎo)速度 ， 抑制 4相鈉內(nèi)流 ， 降低自律性 促鉀外流： 縮短復(fù)極過程 ， 縮短 APD 17 利多卡因 (lidocaine)（ P216） 【 藥動學(xué) 】 吸收 ∶ 口服有首過效應(yīng) ， 故口服無效 ， 常肌肉注射 ， 或靜脈點滴維持療效 。 結(jié)合： 70% 分布：廣泛 ， 心肌中的濃度為血藥濃度的 3倍 。 代謝 ∶ 肝 ， 脫乙?；?。 排泄 ∶ 腎 ， 10%左右原形排泄 。 18 【 作用 】 主要對心室肌有作用 降低自律性 ∶ 作用于浦氏纖維 ， 減少 4相 Na內(nèi)流 ， 使自律性降低 。 減少心肌復(fù)極的不均一性 ， 可提高心肌的致顫閾 。 縮短 APD和相對延長 ERP∶ 阻止 2相鈉內(nèi)流 ， 使浦氏纖維 APD和 ERP縮短 ， 但 ERP/APD之比值增大 。 19 3 改變病區(qū)傳導(dǎo)： 對傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜 ★ 治療量下：對傳導(dǎo)沒有明顯影響 。 ☆ 低血鉀時 ， 鉀外流 ， 使浦氏纖維超極化而加快傳導(dǎo) 。 ☆ 高血鉀時 ， 可使傳導(dǎo)減慢 ， 酸性環(huán)境可增強其減慢傳導(dǎo)的作用 。 心肌缺血部位血鉀較高 ， 且偏酸性 ， 故能明顯減慢傳導(dǎo) ， ★ 大劑量時，減慢傳導(dǎo)：抑制 0相上升速率。 20 【 用途 】 窄譜抗心律失常藥 室性心律失常 ∶ 室早 、 室速 、 室顫 急性心梗致室性心律失常的首選藥物 強心甙中毒所致的心律失常 21 【 不良反應(yīng) 】 CNS∶ 嗜睡 ， 眩暈 ， 定向障礙 ， 驚厥 ，呼吸抑制 心血管方面 ∶ 劑量較大時 ， 可有房室傳導(dǎo)阻滯 、 停博等 （ 原有傳導(dǎo)障礙或心動過緩者 ） 血壓下降 22 IC類 （ P192） 普羅帕酮（了解） 特點： 1. 降低自律性 ， 減慢傳導(dǎo) ， 輕度延長 APD和 ERP 2. 有 β受體阻斷作用 3. 對室性及室上性心律失常均有較好的療效 ， 僅用于危及生命的心律失常 。 23 二、 Ⅱ 類藥 — β受體阻斷藥（ P218） 普萘洛爾（ propranolol）為代表，這類特點： 【 作用 】 1. 降低竇房結(jié)自律性 ， 減慢心率 對抗交感神經(jīng)興奮造成的自律性增高 。 對竇房結(jié)疾病造成的快速型心律失常也有作用 。 2. 抑制房室結(jié) ， 減慢傳導(dǎo) ， 延長有效不應(yīng)期 ★ 阻斷 β受體的劑量下對 傳導(dǎo)速度 無影響 ， 但有些病例治療劑量比較高 （ 血藥濃度 〉 100ng/kg） 膜穩(wěn)定作用可參與治療 。 ★ 較高劑量下可 延長房室結(jié) ERP。 24 【 用途 】 室上性心律失常：房顫 、 房撲及陣發(fā)性室上性心動過速 ：常于強心甙合用 25 三、 Ⅲ 類藥 — 延長 APD藥物 胺碘酮（ amiodarone）（ P218） 【 作用 】 1. 降低自律性：竇房結(jié) 、 浦氏纖維等的自律性 。 與阻滯鈉 、 鈣通道及阻斷 β受體有關(guān) 。 2. 減慢傳導(dǎo)：減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度 。 與阻滯鈉 、 鈣通道有關(guān) 。 3. 延長不應(yīng)期：長期用藥后 ， 可明顯延長心房肌 、 心室肌和浦氏纖維的 APD和 ERP， 比其他抗心律失常藥物都要明顯 。 可能與阻滯鉀通道有關(guān) 。 26 【 用途 】 廣譜抗心律失常藥 ， 可用于各種室性及室上性心律失常 。 由于其不良反應(yīng) ， 僅用于頑固性心律失常 【 不良反應(yīng) 】 較多 1. 胃腸道反應(yīng)：惡 、 嘔 ， 食欲減退 2. 角膜沉積：角膜見黃色微型沉積 3. 甲狀腺功能紊亂： 4. 肺纖維化：可致間質(zhì)性肺炎 ， 形成肺纖維化 ， 是最嚴(yán)重的不良反應(yīng) ， 是致死原因 。 27 四、 Ⅳ 類藥 — 鈣拮抗劑 維拉帕米（ Verapamil）（ P219） 【 作用 】 1. 降低自律性：竇房結(jié) ， 抑制 4相鈣的內(nèi)流 。 2. 減慢傳導(dǎo)：竇房結(jié)和房室結(jié) 。 抑制 0相除極速率 。 3. 延長不應(yīng)期：延長慢反應(yīng)細(xì)胞的 ERP：因阻斷鈣通道 ， 延長了鈣通道恢復(fù)開放的時間 。 較高濃度下也可延長浦氏纖維的 ERP。 【 用途 】 用于室上性心律失常 ， 特別是房室交界性 ， 對房顫 、 房撲也有效 。 28 此類藥物的合理使用 1）先單獨后聯(lián)合 2)小劑量 3）先降低危險再考慮復(fù)律 4）藥物副作用 29 第二十章 抗 慢性心功能不全 藥（ P221） 充血性心力衰竭（ 慢性心功能不全 ，CHF）是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負(fù)荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。 30 1. 定義：是具有強心作用，選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合物。 第三節(jié) 強心苷類（ CG） 2. 來源：①從植物中提取，如洋地黃 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等； ②動物 P225 31 3.結(jié)構(gòu) 苷類 甙元 糖 加強甙元的作用，延長作用時間。 甾體 不飽和內(nèi)酯環(huán) 強心活性基團 32 1. 對心臟作用 （ 1） 加強心肌收縮力（正性肌力作用） 特點 ： ①加強心肌收縮力 ； ② 降低衰竭心臟的心肌耗氧量； ③ 增加衰竭心臟的心輸出量。 [藥理作用 ] 33 （ 2） 減慢竇性心率 （ 負(fù)性頻率作用 ） —間接 心輸出量 ↑→ 敏化竇弓壓力感受器 → 反射性興奮迷走神經(jīng) → 心率 ↓ ； （ 3）對心肌電生理的影響：直接作用和間接通過迷走神經(jīng)的反射作用。 ① 興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期（ ERP）；減慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可對抗。 ●大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品不能對抗。 34 ② 提高浦肯野纖維的自律性 ， 有效不應(yīng)期 （ ERP） 縮短 ， 易誘發(fā)心律失常 。 （ 4） . 對心電圖的影響： 治療劑量 強心苷使 ST段下降呈 釣魚鉤狀 ， T波低平， PR間期延長，QT間期縮短， PP延長 。 35 2. 對腎的作用 ① 通過正性肌力作用 ， 心排出量 ↑ ，腎血流量 ↑→ 利尿 。 ② 抑制腎小管 Na+、 K+ATP酶 ， 抑制腎小管對 Na+的重吸收 ， 排 Na+利尿 。 36 3. 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ① 興奮迷走神經(jīng)中樞 、 敏化竇弓壓力感受器 ， 減慢心率和房室傳導(dǎo) 。 ② 中毒量可興奮 CTZ而引起嘔吐 。 4. RAAS： 降低血漿腎素活性 ， 抑制RAAS形成而保護心臟 。 37 ? 強心苷強心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上 Na+K+ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度 增加有關(guān)。 抑制 Na+ K+ ATP酶，胞內(nèi) Na+ ↑ ，促進 Na+ Ca2+ 交換機制，使Ca2+ 內(nèi)流 ↑，導(dǎo)致胞內(nèi) Ca2+ 濃度增加及肌漿網(wǎng)攝 Ca2+ 增多而產(chǎn)生強心作用。 [強心作用機制 ] ?強心苷為什么能使心肌胞內(nèi) Ca2+增加呢 ? 38 中毒量則增強交感神經(jīng)活性，同時重度抑制 Na+ K+ ATP酶，使