【正文】 抗微生物藥的合理應(yīng)用 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院 感染科 概念 ? 抗微生物藥：具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種抗生素和磺胺等化學(xué)藥物。 ? 抗生素：生物來源的具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種化學(xué)藥物 。 細(xì)菌耐藥性問題日顯突出： ? 人類自身的濫用（醫(yī)生、病人） ? 畜牧養(yǎng)殖業(yè)的濫用 ? 免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用 ? 抗菌藥物研制速度相對緩慢 合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素 ?對臨床微生物學(xué)的了解 ?對抗菌藥物的了解 ?對機(jī)體生理 ﹑ 病理 ﹑ 免疫狀態(tài)的了解 抗微生物藥的藥代動力學(xué)（ 1） ? 抗微生物藥的體內(nèi)過程 –吸收 –分布 –代謝 –排泄 抗微生物藥的藥代動力學(xué)（ 2） 一般藥物口服后 12小時，肌注后 ? 口服吸收好 – 阿莫西林 – 12代頭孢 – 多數(shù)氟奎諾酮類 – 磺胺類 – 多西環(huán)素 – 氯霉素 – 異煙肼、利福平 – 甲硝唑 – 氟胞嘧啶 ? 口服吸收差 – 氨基糖苷類 – 多粘菌素 – 萬古霉素 – 兩性霉素 B ? 青霉素類多可被胃酸破壞 抗微生物藥的藥代動力學(xué)（ 3） ? 分布：一般血供豐富組織濃度高，腦脊液、骨骼、前列腺濃度低 – 骨組織：克林霉素、磷霉素、奎諾酮類 – 前列腺：奎諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類 – 腦脊液： ? 紅霉素、林可霉素、氨基糖苷類、兩性霉素 B等通過差； ? 氯霉素、磺胺、異煙肼透過好，其他炎癥時有一定透過 – 血漿蛋白結(jié)合率高者不易通過各種屏障 抗微生物藥的藥代動力學(xué)（ 4） ? 代謝和排泄： – 多數(shù)經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄； – 蛋白結(jié)合率高者血液透析無法清除 – 大部分藥物經(jīng)腎臟排泄： β內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達(dá)高濃度 – 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度 抗生素的作用機(jī)制 阻斷細(xì)胞壁的合成 B內(nèi)酰胺類、萬古霉素、 桿菌肽 損傷細(xì)胞漿膜影響通透性 多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素 阻斷 RNA DNA的合成 喹諾酮類、利福平 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑 影響葉酸代謝 磺胺類、異菸肼 乙胺丁醇 阻斷核糖體蛋白合成 氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素 葉酸 核糖體 核酸 抗生素耐藥性的產(chǎn)生 ? 染色體介導(dǎo)的耐藥，即天然或突變所導(dǎo)致的耐藥 ? 染色體外 DNA介導(dǎo)的耐藥，及質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥或稱獲得性耐藥 耐藥性發(fā)生的機(jī)制 ? 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 ? 抗生素滲透障礙 ? 抗生素作用靶位改變（ MRSA，methicillinresistant staphylococcus aureus） ? 其他：如主動外排，拮抗物產(chǎn)量增加等 ? 其中以滅活酶或鈍化酶占重要地位 細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶或鈍化酶 ? ?內(nèi)酰胺酶（ ? lactamase）：由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，水解 ?內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺連接點，使之失去抗菌活性。 – ESBL: 超廣譜 β 內(nèi)酰胺酶、 經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶 , 對三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、代表菌株為 大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌 – AmpC酶：或稱 Bush 1型 ?內(nèi)酰胺酶，染色體介導(dǎo)， 對所有三代頭孢菌素耐藥，并不被酶抑制劑抑制，代表為陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌及枸櫞酸桿菌 – 金屬酶：嗜麥芽單胞菌產(chǎn)生，水解包括泰能在內(nèi)的所有頭孢菌素，宜應(yīng)用磺胺、特美汀或喹諾酮類 革蘭陰性菌? 內(nèi)酰胺酶的分類絲氨酸 ? 內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo) 質(zhì)粒介導(dǎo)頭孢菌素酶 青霉素酶 超廣譜酶 廣譜酶誘導(dǎo)酶 固有酶TEM 3 ～ 36 TEM 1 ～ 2SHV 3 ～ 5 S HV 1苯唑西林酶 羧芐西林酶（ OX A ） （ PSE ）I 類1 組Am pCII 類、 V 類2 cPSE 1,3,4IV 類2 beESB LIII 類2 bV 類2 dBush 1 組 ? 內(nèi)酰胺酶包括陰溝桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌、枸櫞酸桿菌屬及綠膿假單胞菌。四代頭孢 Bush 1 組酶的親和力很低，耐酶。碳青霉烯效果好。酶抑制劑效果好碳青霉烯效果好 碳青霉烯效果好 碳青霉烯效果好四代 ? 三代 三、四代頭孢較好：：：：：：：：：：：：：：：：：PSE 2抗生素的分類 ? ?內(nèi)酰胺類 – 青霉素類 – 頭孢菌素類 – 頭酶素類 – 碳青霉烯類 – 單環(huán) ?內(nèi)酰胺類 ? 氨基糖甙類 ? 喹諾酮類 ? 大環(huán)內(nèi)酯類 ? 多肽類 ? 四環(huán)素類 ? 氯霉素類 ? 利福霉素 ? 磺胺類 ?內(nèi)酰胺類 代表性藥物 化 學(xué) 分 類 中文名 外文名 青霉烷類 青霉素 P e n ic illi n 氧青霉烷類 克拉維酸 C lavu lan ic ac id 青霉烷砜類 舒巴坦 Su lbac t am 青霉烷類 碳青霉烯類 亞胺培南 I mip e n e m 頭孢烯類 頭孢唑啉 C e f az o lin 頭孢美唑 C e f me t az o le 并環(huán) β 內(nèi)酰胺類 頭孢菌素類 頭霉烯類 氟氧頭孢 F lo max e f 單環(huán) β －內(nèi)酰胺類 單環(huán)菌素類 單環(huán)菌酰胺 氨曲南 A z t r e o n am ?內(nèi)酰胺類 —— 青霉素類 ? 作用于革蘭 陽性球菌 和陰性球菌的青霉素(青霉素 G、青霉素 V) ? 耐青霉素酶的青霉素 (甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林 ) ? 廣譜青霉素 (氨芐西林、阿莫西林 ) ? 抗假單胞菌廣譜青霉素 (替卡西林、哌拉西林 ) ? 作用于革蘭陰性菌的青霉素 (美西林、替莫西林 ) 代表性抗菌素及其抗菌譜 ? 青霉素 G ： 主要針對 G＋菌，少數(shù) G－菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效 ? 苯唑青霉素：主要對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效 ? 氨芐 /羥氨芐青霉素： 對 G＋和 G－菌均有效，因易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少 ? 氧哌嗪青霉素：對綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產(chǎn)酶的葡萄球菌無效 ? 替卡西林： 主要對 G－菌有效，對假單胞菌有良好的抗菌活性 一代頭孢菌素 ? 一代頭孢菌素：主要有頭孢唑林 、 頭孢氨芐 、 頭孢拉定 ? 特點 – 對 G+包括青霉素敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素 – 對金葡菌產(chǎn)生的 β — 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二 、 三代 – 對 G桿菌產(chǎn)生的 β — 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 ， 且對菌作用弱 – 對綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌 （ 脆弱類桿菌 ） 無效 – 某些一代品種有一定的腎毒性 二代頭孢菌素 ? 對革蘭陽性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素 ? 對革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素， 脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動桿菌耐藥 ? 對 ?－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)，腎臟毒性較輕或無腎臟毒性， 僅頭孢呋辛能透過血腦屏障 三代頭孢菌素 ? 對革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性 ? 對革蘭陰性