制藥工程與工藝第七章(已修改)
2025-01-18 00:32 本頁面
【正文】 H 3 C ONNHSONC H 3O C H 3H 3 C第七章 奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理 第一節(jié) 概 述 奧美拉唑 (Omeprazole)，化學(xué)名稱 (R,S)為 5甲氧基 2（ 4甲氧基 3，5二甲基 2吡啶 2基 甲基氧硫基）苯并咪唑。 質(zhì)子泵抑制劑 ，作用機(jī)制為抑制胃酸細(xì)胞膜的 H+， K+ATP酶系，具有獨特的抑制胃酸分泌作用 第二節(jié) 合成路線及其選擇 H 3 C ONNHSONC H 3O C H 3H 3 Ccbad一、 5甲氧基 1H苯并咪唑 2硫醇 (76)與 2氯甲基 3， 5二甲 基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽 (77)反應(yīng) 二、 2氯 5甲氧基 1H苯并咪唑與 3， 5二甲基 4甲氧基 2吡啶甲硫醇反應(yīng) 三、 4甲氧基鄰苯二胺和 2[(3， 5二甲基 4甲氧基 2吡啶基）甲硫基 ]甲酸反應(yīng) 四、 5甲氧基 2甲基亞硫?；?1H苯并咪唑堿金屬鹽與 1,4二甲氧基 3,5 二 甲基吡啶鎓鹽反應(yīng) 一、 5甲氧基 1H苯并咪唑 2硫醇 (76)與 2氯甲基 3， 5二甲 基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽 (77)反應(yīng) H3C O NNHS H+NHC H3O C H3H3CC H2C lC lH3C ONNHSNC H3O C H3H3CH3C ONNHSONC H3O C H3H3C( 7 6 )( 7 7 ) ( 7 8 )( 7 1 )這條路線的核心問題是合成 5甲氧基 1H苯并咪唑 2硫醇（ 76）與 2氯甲基 3,5二甲基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽（ 77）兩個關(guān)鍵中間體。 （一） 5甲氧基 1H苯并咪唑 2硫醇的合成 H3C ONH1 . A c2O2 . H N O3H3C ON H2OC H3N O2K O H / H2OH3C ON H2N O2H3C O N H2N H2C S2/ K O H / C2H5O Ho r C2H5O C S2K( 7 9 ) ( 7 1 0 )( 7 1 1 )( 7 1 2 )H3C ONHNS H( 7 6 )1 . Z n / H C l / C H3O H2 . C S2S n C l2/ H C l1 . Z n / H C l / C H3O H2 . C S2H3C ONHNS H( 7 6 )R N C SH3C ONHOC H3N H2( 7 1 3 )H3C ONHOC H3N HSHNRC2H5O HH3C ONHNS H( 7 6 )②①③（二） 2氯甲基 3,5二甲基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成 NC H3C H3H3CH2O2NC H3C H3H3COH N O3/ H2S O4NC H3C H3H3CON O2C H3O N aNC H3C H3H3COO C H3A c2ONC H3C H2O HH3CO C H3S O C l2NHC H3C H2C lH3CO C H3H C l( 7 1 4 )( 7 1 6 )( 7 1 7 )( 7 1 8 )( 7 1 9 )( 7 7 )① 以 2,3,5三甲基吡啶（ 714） 為原料 工業(yè)上采用此路線生產(chǎn)奧美拉唑 （二） 2氯甲基 3,5二甲基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成 ② 以 3,5二甲基吡啶（ 715） 為起始原料 NC H3H3CH2O2NC H3H3COH N O3/ H2S O4NC H3H3CON O2C H3O N aNC H3H3COO C H31 . ( C H3)2S O42 . ( N H4)2S2O8NC H3H3CO C H3C H2O HS O C l2NC H3H3CO C H3C H2C lH C l( 7 1 5 )( 7 2 0 ) ( 7 1 8 )( 7 7 ) 此路線與路線①相似，在 2,3,5三甲基吡啶（ 714）的來源得到解決后，逐漸被路線①代替。 （三）奧美拉唑的合成 H3C O NNHS H+NHC H3O C H3H3CC H2C lC lH3C ONNHSNC H3O C H3H3CH3C ONNHSONC H3O C H3H3C( 7 6 )( 7 7 )( 7 8 )( 7 1 )N a O H / C2H5O HM C P B A 5甲氧基 1H苯并咪唑 2硫醇（ 76）與 2氯甲基 3,5二甲基 4甲氧基吡啶鹽酸鹽（ 77）在堿性條件下，發(fā)生 Williams反應(yīng)，生成硫醚（ 78）。間氯過氧苯甲酸（ MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應(yīng)收率在 70%以上。 此路線具有合成路線短，收率高的特點，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（ 71）采用的路線。 二、 2氯 5甲氧基
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