【正文】 天然藥物化學(xué) Medicinal Chemistry of Natural Products 主講：張雁冰 2022年 2月 25日 姓 名： 張雁冰 職 稱： 教 授 學(xué) 位： 博 士 辦公室： 藥學(xué)院 214房間 辦公電話： 67781912 手 機(jī)： 13592680213 郵 箱： 主要參考書目 吳立軍 《 天然藥物化學(xué) 》 (第 5版 ) 人民衛(wèi)生出版社， 2022 徐任生等 《 天然產(chǎn)物化學(xué) 》 科學(xué)出版社， 2022 于德泉等 《 分析化學(xué)手冊(cè)（ 7） 》 化學(xué)工業(yè)出版社， 1999 汪茂田等 《 天然有機(jī)化合物提取 分離與結(jié)構(gòu)鑒定 》 化工出版社 ,2022 第一章 總論 緒論 生物合成途徑 提取與分離方法 結(jié)構(gòu)鑒定方法 緒論 天然產(chǎn)物 指在大自然中的生物體內(nèi) 存在的或代謝產(chǎn)生的有機(jī)物 一 .天然藥物化學(xué)定義 天然產(chǎn)物化學(xué) 是研究包括一切源自植物、 動(dòng)物、昆蟲、微生物的化學(xué) 天然藥物化學(xué) 是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法 研究天然藥物中化學(xué)成分 （主要是活性成分）的一門學(xué)科 二 .天然藥物研究的發(fā)展史 ? 1769年瑞典化學(xué)家舍勒從酒石分離出酒石酸。 苯甲酸 （ 1775）、乳酸（ 1785）、沒食子酸（ 1786）等有機(jī)酸類物質(zhì)。 ? 明代李延的 《 醫(yī)學(xué)入門 》 （ 1575）中記載了用發(fā)酵法從五倍子中得到?jīng)]食子酸的過程。 ? 《 本草綱目 》 卷 39中記載了沒食子酸制備過程?！?本草綱目 》 卷 34詳盡記載了用升華法等制備、純化樟腦的過程。歐洲直至 18世紀(jì)下半葉才提出了樟腦的純品。 ? 1806年由法國(guó)化學(xué)家 F澤爾蒂納自鴉片中提取出嗎啡堿。 ? 大量顯著的生理活性成分，如土根堿、奎寧、辛可寧、番木鱉堿、咖啡因、阿托品毛地黃強(qiáng)心苷、毒毛旋花苷、蟾蜍等。 ? 1960年左右開始了對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究 ? 20世紀(jì) 80年代以來，由于分子生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，為有效成分的提取和功能研究提供了新方法。 嗎啡是鴉片中最主要的生物堿 (含量約 1015%) 1806年法國(guó)化學(xué)家 F澤爾蒂納首次從鴉片中分離出 . 從發(fā)現(xiàn)到全合成 用了約 150年 三 .主要研究?jī)?nèi)容和意義 理化性質(zhì) 主要化學(xué) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 理化性質(zhì) 提取分離 結(jié)構(gòu)鑒定 生物合成途徑 結(jié)構(gòu)修飾或合成 二次代謝產(chǎn)物 天然藥化的研究意義 天然物及改性產(chǎn)物具獨(dú)特功效 是可持續(xù)發(fā)展的根本保證 降低原藥材毒性提高療效 控制天然藥物及制劑質(zhì)量 藥物 提高人類生存質(zhì)量 特種功能的物質(zhì) 提供生活方便 從 分子層面 了解認(rèn)識(shí)天然物 人工方式得目標(biāo)產(chǎn)物造福人類 天然藥化研究目的 創(chuàng)新藥物研究 尋找新藥或活性先導(dǎo)化合物 中藥現(xiàn)代化研究 控制質(zhì)量 降低原植物毒性 提高療效 擴(kuò)大天然藥物的資源 功能性食品研究 探索天然藥物治病機(jī)理 相關(guān)的術(shù)語(yǔ) 有效成分 指單體化合物 能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示 具有一定的理化常數(shù) 具有藥效 有效部位 指具有生物活性的混合物 如：總生物堿、總皂苷或總黃酮 有效部位群 含有兩類或兩類以上有效部位 的中藥提取或分離部分 無效成分 與有效成分共存的其它成分 有效成分與無效成分是相對(duì)的 生物活性成分 經(jīng)過不同程度藥效試驗(yàn)或生物活性試驗(yàn)（體內(nèi)、體外） 證明對(duì)機(jī)體有一定生物活性 有效成分和無效成分的關(guān)系 ? 二者的劃分是相對(duì)的 。 ? 隨著科學(xué)的發(fā)展和人們對(duì)客觀世界認(rèn)識(shí)的提高 ，一些過去被認(rèn)為是無效成分的化合物 ， 如某些多糖 、 多肽 、 蛋白質(zhì)和油脂類成分等 ， 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們具有新的生物活性或藥效 。 ? 某些過去被認(rèn)為是有效成分的化合物 ， 經(jīng)研究證明是無效的 。 如麝香的抗炎有效成分 ， 近年來的實(shí)驗(yàn)證實(shí)是多肽而不是麝香酮等 。 標(biāo)準(zhǔn)提取物（ standardized extracts) 指采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)中藥材 進(jìn)行提取加工而得到的 一種具有相對(duì)明確藥效的物質(zhì)基礎(chǔ) 以及嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一種中藥產(chǎn)品 可作為中藥制劑、保健品 及化工產(chǎn)品的原料 相對(duì)明確的物質(zhì)基礎(chǔ) 可分為有效部位和有效成分 質(zhì)量控制應(yīng)用指紋圖譜 特定的藥理活性 反映原中藥材的特定功效 一種中藥材可有幾種標(biāo)準(zhǔn)提取物 每種標(biāo)準(zhǔn)提取物有一最佳的組分構(gòu)成比例 以體現(xiàn)不同的功效 嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 植物基原、制備工藝、形狀、 鑒別、檢查、含量測(cè)定等項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn)提取物的特點(diǎn) 標(biāo)準(zhǔn)提取物的意義 具有一致性標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物 使生產(chǎn)的各批提取物具有活性成分一致性 標(biāo)志化合物是中藥的特征成分同時(shí)作為標(biāo)準(zhǔn)提取物的標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)志化合物在加工時(shí)不被破壞 有物種鑒別的功能 標(biāo)志化合物不一定是活性化合物如銀杏提取物的標(biāo)志化合物是 24％的銀杏黃酮醇，而銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯是活性成分 相關(guān)課程 分析化學(xué) 波譜分析 其他學(xué)科 生藥藥植 無機(jī)化學(xué) 有機(jī)化學(xué) 四 .天然藥化研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景 中醫(yī)中藥在臨床應(yīng)用了幾千年 其療效經(jīng)過了實(shí)踐的檢驗(yàn) 并成為世界文化的一朵奇葩 生產(chǎn)工藝比較落后 質(zhì)量監(jiān)控亟待改進(jìn) 中醫(yī)獨(dú)特哲學(xué)思想西方人難以理解 成為中藥國(guó)際化的嚴(yán)重障礙 新藥研究與開發(fā)成為 當(dāng)今十分重要和緊迫的課題 天然藥化的進(jìn)展 合成研究 手性合成研究 樣品消耗量大幅度降低 微量、水溶性 及不穩(wěn)定成分研究 結(jié)構(gòu)研究周期縮短 H OONHHHH OC H 3嗎啡 C17H19NO3 從發(fā)現(xiàn)到全合成 148年 （ 1804～ 1952） NHNO COH3C OH3C O O CO C H3O C H3O C H3O C H3HHH利血平 C33H40N2O9 發(fā)現(xiàn)到全合成 4年 （ 1952～ 1956） 西方第一個(gè)抗高血壓藥物 1952 年 Muller等分離出 1956 年 woodword 等全合成 OOOOO HO HO HO HOO HO HH OOH2NO HO HH O O HO HM eO HH OO H O HO HO HO HO HH OO HH O NHNHOO OO HM e O H M eO HO HO HO HOO HM eO HO HO HH OOM eOM e M e O HO HO HO HH OO HO HH O沙海葵毒素 C129H223N3O54 （ 1974～ 1981） 研究的重大轉(zhuǎn)變 活性成分研究轉(zhuǎn)向 微量、水溶性、大分子成分 由單純化學(xué)轉(zhuǎn)向生物活性成分研究 由單味中藥轉(zhuǎn)向復(fù)方中藥 生物活性檢測(cè)轉(zhuǎn)向分子水平 天然藥化研究發(fā)展趨勢(shì) 化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 快速、微量、準(zhǔn)確 組織培養(yǎng) 解決植物活性成分含量偏少 合理保護(hù)藥用資源 注重結(jié)構(gòu)改造 和仿生合成 五 .研究天然產(chǎn)物的一般方法和程序 STEP4 毒理學(xué) 藥效學(xué) 評(píng)價(jià) STEP3 結(jié)構(gòu) 鑒定 STEP2 分離 純化 STEP1 提取 按物質(zhì)的種類 六 .天然藥物化學(xué)成分的分類 按物質(zhì)的藥效 按其代謝途徑 按物質(zhì)的結(jié)構(gòu) 按物質(zhì)的溶解性 按化合物酸堿性 糖：多羥基醛和多羥基酮及其縮合產(chǎn)物 苷：糖或糖的衍生物與非糖物質(zhì)通過苷鍵連接 OH OH OO HO HO HOH OH OO HO HOOO葡萄糖 毛茛苷 糖和苷 苯丙素類 苯環(huán)和 3個(gè)直鏈碳連在一起為單位構(gòu)成的化合物 H OH OO HH OH OC O O HO OO H咖啡酸 香豆素 去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸 醌類化合物 苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌衍生物 及其不同程度的還原產(chǎn)物。 OOO HO HH 3 CO HOOC H 3( C H 2 C H = C C H 2 ) 1 0C H 3HC H 3 OC H 3 O輔酶 Q10 大黃素 黃酮類 泛指兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán) 通過中央三碳原子相互聯(lián)結(jié)而成的一系列化合物 OOOOH OO HOr u t i n o s eO HO H蘆丁 萜類化合物 由甲戊二羥酸衍生、符合（ C5H8)n通式的化