【正文】 涂家生，中國(guó)藥科大學(xué)教授 國(guó)家藥典委員會(huì)委員 國(guó)家藥品審評(píng)中心專家 中國(guó)藥典附錄 《 藥用輔料 》 的解析 主要內(nèi)容 前 言 2022年版中國(guó)藥典收載藥用輔料的過(guò)程 展 望 1 2 3 4 我 國(guó) 藥 用 輔 料 現(xiàn) 狀 一、前言 藥用輔料也稱為賦形劑 ， 誠(chéng)如藥物離不開劑型 ， 制劑同樣離不開輔料 。目前 ， 藥物制劑正向以 “ 定時(shí) 、 定量 、 定位 ” 為目標(biāo)的給藥系統(tǒng)發(fā)展 ，新型給藥系統(tǒng)的產(chǎn)生 、 發(fā)展 、 成熟無(wú)不與新型輔料的出現(xiàn)有關(guān) 。 目前我國(guó)藥用輔料的來(lái)源、生產(chǎn)、質(zhì)量尚存在管理不理想的狀況，藥用輔料的質(zhì)量影響和制約了我國(guó)制劑的水平。 另一方面，盡管輔料被認(rèn)為應(yīng)該生理惰性、化學(xué)惰性，但有很多藥物不良事件是與藥用輔料有關(guān)的，例如 1930年的磺胺酏劑事件和我國(guó)廣東去年的“齊二藥”事件，皆因利益驅(qū)使假冒輔料（ economicmotivated adulteration, EMA）二甘醇導(dǎo)致。 很多輔料具有生物活性 ， 或會(huì)改變藥物的作用 ， 例如三聚氰胺等 。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)制劑使用的藥用輔料大約 543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表 1為我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況。 表 1 我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況 標(biāo)準(zhǔn) 品種數(shù) 占總數(shù)的比例 藥典標(biāo)準(zhǔn)（ 2022年版） 132 % 部頒標(biāo)準(zhǔn) 33 % 地方標(biāo)準(zhǔn) 31 % USP和 EP標(biāo)準(zhǔn) 27 % 國(guó)標(biāo)、化工和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 341 % 總計(jì) 543 可以看出，我國(guó)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的為少數(shù)，尤其收載于藥典的僅為少數(shù)。其它標(biāo)準(zhǔn)的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴(yán)重。與之不同的是，美國(guó)大約有1500種輔料，大約 50%已經(jīng)收載于 USP/NF，歐洲有藥用輔料約 3000種，在各種藥典中收載也已經(jīng)達(dá)到 50%。因此，加大藥用輔料收載于中國(guó)藥典具有重要意義。 國(guó)際上藥用輔料的管理 ? 防止 EMA,確保供應(yīng)鏈的安全：加強(qiáng)各國(guó)協(xié)調(diào)，防止跨國(guó)偽劣輔料的流入；加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)的自律（ IPEC呼吁會(huì)員實(shí)行 GMP）；加強(qiáng)銷售的管理（ COA、 GDP）；加強(qiáng)用戶審計(jì)。 ? 新輔料、注射用輔料實(shí)行注冊(cè)管理 ? 已有輔料 DMF管理 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)安全性和功能性指標(biāo)的設(shè)置 為提高順應(yīng)性，兒童用藥需更多輔料：矯味劑、口感改善 (爽滑 )、口崩片（針對(duì)吞咽困難）、體積應(yīng)小、劑量應(yīng)易于調(diào)整、防腐劑的問(wèn)題 兒童用制劑輔料的安全性應(yīng)引起關(guān)注 ? 丙二醇、甘油造假 ? 乙醇使用： 6歲以下兒童 % ； 612歲 5% ；大于 12歲兒童 10% ? 花生油毒性：過(guò)敏，謹(jǐn)慎使用 ? 糖精：禁用（后味不佳、過(guò)敏、肝腎毒性等） ? 阿斯巴甜：慎用，可導(dǎo)致 苯丙酮酸尿癥 、過(guò)敏 ? 山梨醇：可致腹瀉 ? 乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用 ? 色素濫用：合成色素很多有毒，慎選 ? 防腐劑超量 兒童用輔料常見(jiàn)問(wèn)題 中國(guó)藥典 2022年版有關(guān)藥用輔料的修、增訂目標(biāo)、原則 ? 目標(biāo)：附錄中增加藥用輔料章節(jié)（以指導(dǎo)藥用輔料的生產(chǎn)、應(yīng)用、管理），正文增加藥用輔料的收載（收載常用輔料） ? 品種收載原則：國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)和藥用注冊(cè)批文，有使用；國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)、應(yīng)用，無(wú)注冊(cè)批文，有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、化工標(biāo)準(zhǔn)、食品標(biāo)準(zhǔn)，外藥典收載；外藥典收載，國(guó)內(nèi)應(yīng)用前景大的新輔料；等 二、 2022年版中國(guó)藥典收載藥用輔料的過(guò)程 200多個(gè)候選品種 藥檢所對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行梳理、起草、復(fù)核 召開專家會(huì)議，對(duì)上報(bào)品種逐一審評(píng) 根據(jù)生產(chǎn)、使用、 質(zhì)量的成熟情況 新增近 40個(gè)品種收載 這樣 2022年版藥典共收載 132個(gè)藥用輔料！ 藥用輔料具有一定的統(tǒng)一要求，因此，在發(fā)達(dá)國(guó)家的藥典中有藥用輔料通則，針對(duì) 2022年版及之前中國(guó)藥典缺乏藥用輔料的通則， 2022年版組織了藥用輔料通則的增訂工作，但因?yàn)榈谝淮纬霈F(xiàn)，暫定作為附錄的一個(gè)章節(jié)，在適當(dāng)時(shí)候修訂后作為通則。 2022年版中國(guó)藥典中藥用輔料正文盡可能增加了對(duì)輔料來(lái)源的敘述，對(duì)雜質(zhì)的要求有所提高。 藥用輔料的概念 三、中國(guó)藥典附錄 《 藥用輔料 》 解析 2022年版中國(guó)藥典首次在附錄收載了藥用輔料 ， 和制藥用水一樣成為獨(dú)立的章節(jié) ， 該增訂符合國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家藥典的體例 。 藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。 藥用輔料在 《 藥品管理法 》 中的定義：除了主要藥物活性成分以外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成成分。 國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（ IPEC）將輔料定義：藥物制劑中經(jīng)過(guò)合理的安全評(píng)價(jià)的不包括有效成分或前體的組分，它的作用包括：在藥物制劑制備過(guò)程中 有利于成品的加工；提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和病人的順應(yīng)性；有助于從外觀上鑒別藥物制劑；改善藥物制劑在貯藏或應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性 。 “輔料”一詞的來(lái)源 輔料這個(gè)詞匯來(lái)自于拉丁語(yǔ) excipiens,是動(dòng)詞 excipere的現(xiàn)在分詞，意為接受，結(jié)合，去除。在 1957年，輔料被定義為“一種用作給藥媒介的物質(zhì)”，這說(shuō)明輔料的作用僅僅是主藥的一種惰性載體。在 1974年，輔料被形容為“任何為了使藥物達(dá)到合適的強(qiáng)度或形狀而添加進(jìn)入處方的惰性物質(zhì)：一種載體”。 1994年美國(guó)藥典定義輔料是 除有效成分外所有有意加入的成分 ，或者說(shuō)是處方中除有效成分外的所有物質(zhì)。副詞“有意地”說(shuō)明了輔料在現(xiàn)代藥物劑型中必須起著多重作用，這些作用包括了保證藥物穩(wěn)定性、劑量的準(zhǔn)確性、提高感官特性和病人順應(yīng)性等?，F(xiàn)代制劑技術(shù)要求研究制劑中輔料的物理狀態(tài)，以便藥物生產(chǎn)和控制藥品質(zhì)量、保證藥物生物利用度、提高藥效和對(duì)藥物的耐受限度。 Technology 作為必需的賦形劑 作為附加劑或填充劑 藥用輔料的作用 例如片劑的粘合劑，乳劑的乳化劑，混懸劑的助懸劑，脂質(zhì)體的磷脂，氣霧劑的拋射劑等等，在藥物制劑 中是必需的 ，其在制劑中的存在是不可或缺的。 原則上不改變藥物劑型的性能，可以選擇的余地較大，但要充分考慮填充劑對(duì)藥物的影響，例如，乳糖是一個(gè)常用的填充劑，在片劑（特別可溶片中應(yīng)用廣泛，但糖類特別是乳糖、甘露醇可以和伯氨藥物發(fā)生Millard反應(yīng)，導(dǎo)致藥物降解、變色），可以采用其他填充劑如甘露醇、微晶纖維素等替代；另外，著色劑作為旨在改善患者的順應(yīng)性的物質(zhì)，在很多劑型中有廣泛應(yīng)用，同樣一種顏色，可以采用天然色素、合成色素等，應(yīng)根據(jù)用途選擇色素。 例 1：包衣的選擇和材料的應(yīng)用 ? 藥物制劑包衣：糖衣、薄膜衣（有機(jī)溶劑和水分散）、壓制包衣 糖衣 6. Printing 5. Polishing