臨床前藥理講座(已修改)
2025-06-08 19:46 本頁(yè)面
【正文】 新藥開(kāi)發(fā)及研究中的 臨床前藥理工作 孫瑞元 中國(guó)藥典委員會(huì)委員 中國(guó)數(shù)學(xué)藥理學(xué)會(huì)名譽(yù)理事長(zhǎng) 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志主編 . 一 新藥開(kāi)發(fā)研究的規(guī)劃與安排 前期 :法規(guī)政策 ,文獻(xiàn)資料 ,市場(chǎng)調(diào)研 ,產(chǎn)權(quán)查索 . 藥學(xué) :處方 穩(wěn) _________定 _________性 命名 工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 三批檢定 藥效 : 藥效 一般藥理 次要藥理 復(fù)方 動(dòng) __物 __藥 __代 毒性 : 急毒 長(zhǎng) _________________毒 局毒 — 依賴性 特毒 二 臨床前藥理研究 (一 ) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 三劑量 ,陽(yáng) ,陰 ,(正常 ) 不同動(dòng)物間等效量的估算 成 家 猴貓 豚 大 小 人 犬 家兔 鼠 鼠 鼠 g/Kg 1 23 35 57 79 911 增減一倍進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn) : 1:3:10 或 1:2:4:8 直到最大濃度 ,最大用藥容量 . : (1)次要藥效 ,一般藥理 ,特殊藥理 不小于主要藥效的有效 量 . (2)局部毒性實(shí)驗(yàn) 均應(yīng)有對(duì)照 局部刺激濃度不小于實(shí)用濃度 ,滴速 . 溶血凝血實(shí)驗(yàn) . 致敏實(shí)驗(yàn)用 PCA,ACA,不小于有效量 3)急性毒性實(shí)驗(yàn) LD50 至少 4組 ,可插入比例中項(xiàng)的劑量 注意最大容量 ,靜注速度 . 最大耐受量 5,50,500,5000mg/kg 注意死亡時(shí)間分布，死亡癥狀及原因 分析 IV,IP,IG間 LD50的關(guān)系 (4)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 毒性靶器官 ,最低有毒量 ,可逆性 . 大劑量 應(yīng)出現(xiàn)中毒或死亡 用急毒的最大耐受量或 LD5劑量 . 中劑量 最好取大小劑量的比例中項(xiàng) ( 中 = ? 大 小 ) (二 ) 復(fù)方研究 1 要求 最佳組方 ,比例 ,劑量 ,分出主次 2 藥效 /毒性 受益比值評(píng)價(jià) 3 兼癥性復(fù)方 用多指標(biāo)綜合評(píng)分法分析 不能籠統(tǒng)地說(shuō)某兩藥是協(xié)同或拮抗 聯(lián)用時(shí)常有小劑量協(xié)同 ,大劑量拮抗 或 此比例協(xié)同 ,彼比例拮抗 或 此病征協(xié)同 ,彼病征拮抗 較大組方要求 :最佳組合 ,最佳比例 . : 析因分析不宜作復(fù)方研究 A 藥 用完整拆方法 .或五組對(duì)比法 + A+B A B 2A 2B B + AB B A+B A,B 不是協(xié)同 藥 A O A+B 2A,2B 才是真協(xié)同 A+B 2A,2B 只是相加 : 遞增或遞減型拆方（注意次序） 正交設(shè)計(jì) ,正交 T值法，均勻設(shè)計(jì) 注意選出最佳組方后 ,應(yīng)做確認(rèn)性試驗(yàn) 均勻設(shè)計(jì)曲面分析A X Y Z 擬合Z 回歸系數(shù)B 14 7 7 A= 劑 20 9 9 B= 量 12 5 5 C= 及 1 18 15 15 D= 藥 2 10 6 6 E= 效 5 16 16 16 F= 表2 劑量探索 X Y 擬合Z 當(dāng)前最佳配比 當(dāng)前劑量范圍 2 16 X= 2擴(kuò)展劑量范圍 Y= 16X a 劑量減半 預(yù)期Z 值可能為X a 劑量 2 0 % Z= X a 劑量+ 2 0 % X a 劑量加倍 X b 劑量減半 X b 劑量 2 0 % X b 劑量+ 2 0 % X b 劑量加倍 33 擴(kuò)展最佳配比 其他自選劑量 2 18 X= 其他自選劑量 3 16 Y= 其他自選劑量 3 17 預(yù)期Z
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