【正文】 機構GMP認證合格的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢？答案是肯定的,16,第一章：構建安全體系的必要性/相關知識,摘自RDPAC的報告觀點,典型案例1 — 欣弗事件,歷史回放（1） 2006年7月27日，SFDA接到青海省局報告，西寧市部分患者在使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產的“欣弗”后，出現(xiàn)胸悶、腹瀉、過敏性休克等各種嚴重不良癥狀。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等藥監(jiān)部門也分別報告了類似病例，最終導致全國十余人死亡； 8月3日,衛(wèi)生部連夜發(fā)出緊急通知，停用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產的藥品“欣弗”；8月4日，SFDA發(fā)出緊急通知，要求各省（區(qū)、市）對轄區(qū)內所有藥品經營企業(yè)、醫(yī)療機構銷售和使用的“欣弗”藥品采取控制措施，6月以來華源共生產約370萬瓶“欣弗”，主要銷往全國各地 8月10日，SFDA公布調查結果： 未按照批準的工藝參數滅菌：降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量 生產記錄不完整,17,第一章：構建安全體系的必要性/典型案例,典型案例1 —欣弗事件,歷史回放（2） 10月16日，SFDA宣布處理結果： 沒收該企業(yè)違法所得，并處2倍罰款 責成安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產整頓，收回企業(yè)大容量注射劑《藥品GMP證書》 撤銷企業(yè)的“欣弗”藥品的批準文號 由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀召回的“欣弗”藥品 11月1日，安徽華源總經理裘祖貽在家中自殺身亡； 隨后幾年安徽華源生物藥業(yè)有限公司陷入了漫長的法律訴訟和經濟補償爭議之中,18,第一章：構建安全體系的必要性/典型案例,典型案例1 —欣弗事件,成因分析與事后反思 SFDA注冊審批： 申報注冊資料不真實，導致實際生產工藝與申報工藝不符的違法現(xiàn)象，缺乏現(xiàn)場工藝核查 產品研發(fā)過程不嚴謹，資料相互抄襲，明知生產工藝存在嚴重問題，由于是仿制藥，所以只能“將錯就錯” 生產質量管理： 人員培訓不到位，質量意識不強 車間24小時生產，沒有清潔、設備維護保養(yǎng)時間 產量與車間主任、工人的工資掛鉤。造成生產操作隨意性大，如加快灌裝速度、降低滅菌溫度、減少滅菌時間、增加滅菌柜的裝載量 監(jiān)控不到位，檢驗量不足，檢驗不到位 藥物警戒： 生產企業(yè)在接報臨床出現(xiàn)嚴重不良反應后，不但未積極應對，反而又發(fā)貨30萬瓶 青海省局若一開始僅對企業(yè)罰款，而不是及時通報全國,19,第一章：構建安全體系的必要性/典型案例,典型案例2 —沙利度胺,歷史回放： 1953年聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺(反應停)對中樞神經系統(tǒng)的作用，研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應 1957年10月反應停正式投放歐洲市場，被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑及預防妊娠性嘔吐 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒（海豹胎）的出生率明顯上升 1961年全世界市場召回及禁止上市 1963年正式退市 據保守估計因服用反應停而導致畸形嬰兒有8000人，出生前就已經因畸形死亡的嬰兒約5000到7000人 德國公司Chemie Grunenthal為此支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉,20,第一章：構建安全體系的必要性/典型案例,典型案例2 —沙利度胺,老藥新用后續(xù)研究動態(tài)： 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應?？梢杂行У販p輕麻風性皮膚結節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子(TNFα)作用——抗炎作用 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新生作用——抗腫瘤作用 1998年美國聯(lián)邦食品和藥品管理局（FDA）批準沙利度胺作為一種治療麻瘋性結節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 2006年美國FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 2003年我國SFDA也批準常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產,21,第一章：立項目的與目標,典型案例2 —沙利度胺,在美國沙利度胺引發(fā)的風險管理計劃： 根據FDA、醫(yī)療機構和患者處得到的信息進行匯總、分析，制訂一個限制性處方的計劃：防止孕期服用 在所有藥品標簽上注明“所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在服用沙利度胺時必須嚴格遵循在STEPS中列出的所有項目”，藥品包裝上的警示應清楚鮮明 將教育資料發(fā)至處方醫(yī)師和注冊藥劑師處，確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 患者在服藥前應簽訂知情同意書，同時保證不將藥品分給他人服用，女性患者還必須進行妊娠測試，此后定期復查（男女都應避孕） 企業(yè)主動進行患者調查，發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能，及時告知FDA 處方量僅限28天，不能自動續(xù)方,22,第一章：立項目的與目標,國家相關法規(guī)與管理規(guī)定1,高度關注國家權威部門網站 SFDA官方網站：http://www.sfda.gov.cn/ 上市前研究： 國家藥品審評中心：http://www.cde.org.cn/ 《藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定》 《中藥品種保護指導原則》（2009.2） 中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準（2008.6） 化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準（2008.6） 《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（2008.5） 《上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（2008.5） 《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求》（2008.1） 《中藥注冊管理補充規(guī)定》（2008.1） 《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》（2007.12） 《吸入制劑質量控制等5個藥物研究技術指導原則》（2007.10）,23,第一章：構建安全體系的必要性/相關法規(guī),國家相關法規(guī)與管理規(guī)定2,上市前研究： 《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）（2007.7） 《中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內容技術指導原則》（2007.4） 《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》（2006.12） 《手性藥物質量控制研究等4個技術指導原則》（2006.12） 《非處方藥說明書規(guī)范細則》（2006.10） 《國家標準化學藥品研究等6個技術指導原則》（2006.8） 《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書