【正文】 類藥物引起肝損害的構(gòu)成比〔％〕 藥物分類 例 數(shù) 構(gòu)成比 抗結(jié)核藥 141 33.7 中草藥 99 23.7 解熱鎮(zhèn)痛藥 45 10.8 抗腫瘤藥 39 9.3 抗真菌藥 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管藥 12 2.9 消化系統(tǒng)藥 9 2.2 激素類藥 7 1.7 抗病毒藥 5 1.2 其 他 10 2.5 總 計 418 100,第十三頁，共八十四頁。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕 據(jù)報道，新的NSAID也有不同程度(ch233。ngd249。)的肝損害。其中選擇性環(huán)氧化酶2〔COX2〕抑制劑Nimesulide可引起急性肝炎，大多數(shù)患者為女性，大約115周內(nèi)出現(xiàn)病癥。假設(shè)出現(xiàn)病癥后繼續(xù)用藥，有引起爆發(fā)性肝衰竭的報道。Celecoxib的肝毒性較小。,第十四頁，共八十四頁。,A：來氟米特〔Leflunomide〕 是一種免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在296例與該藥有關(guān)的肝損害不良反響中，9例致死，15例為肝功能衰竭。 B：Zafirlukast 為白三烯受體拮抗劑，可用于治療輕度持續(xù)性哮喘。臨床研究說明，有3.3%的患者可引起可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，有六例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，其中2例發(fā)生急性(j237。x236。ng)肝功能衰竭，需要肝移植。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第十五頁，共八十四頁。,A：ACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可導(dǎo)致輕度膽汁淤積(yūjī)或膽汁淤積(yūjī)性肝炎，也可出現(xiàn)肝細胞損傷。賴諾普利、依拉普利可導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭。 B:血管緊張素Ⅱ抑制劑 據(jù)報道，依貝沙坦可引起膽汁淤積性肝炎，坎地沙坦可引起肝細胞損傷。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第十六頁，共八十四頁。,A:磺脲類 除磺胺丁脲有顯著的肝毒性外，其后代產(chǎn)品如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性較小，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多，停止用藥通常可恢復(fù)，但有些(yǒuxiē)病例可開展為膽管缺失綜合征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。 B:雙胍類 二甲雙胍可引起急性膽汁淤積性肝炎或輕度膽汁淤積。 C:糖苷酶抑制劑 阿卡波糖通常在100mg/d 可導(dǎo)致劑量依賴性肝損傷，停藥后可完全恢復(fù)。伏格列波糖可引起肝內(nèi)膽汁淤積，米格列醇目前尚未發(fā)現(xiàn)肝毒性。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第十七頁，共八十四頁。,D:噻唑(sāizu242。)烷二酮 曲格列酮由于肝毒性明顯，已停止使用。第二代產(chǎn)品羅格列酮〔僅有2例報道肝毒性，停藥后均恢復(fù)正?！?、帕格列酮〔有1例出現(xiàn)可逆性急性肝損傷〕未見明顯肝毒性，與撫慰劑組比較無顯著性差異。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第十八頁，共八十四頁。,多數(shù)的調(diào)脂藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高。雖然羥甲基戊二酸輔酶A〔HMGCoA〕復(fù)原酶抑制劑有明顯的肝毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但發(fā)生率低。另外(l236。nɡ w224。i)，吉非貝齊可致肝細胞損傷，非諾貝特可引起急性肝炎，與普伐他汀、辛伐他汀合用可導(dǎo)致慢性肝炎、肝纖維化。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第十九頁，共八十四頁。,苯妥英可致急性肝炎?？R西平可致肉芽腫肝炎、膽汁淤積。丙戊酸可致可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。僅有1例報道托吡酯有嚴(yán)重的肝毒性，組織學(xué)檢查顯示中央小葉(xiǎoy232。)壞死。FDA報道30例苯丙氨酯導(dǎo)致的嚴(yán)重的肝損傷，幾率為34/10萬。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第二十頁，共八十四頁。,A:鎮(zhèn)靜安定藥 許多傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等可致膽汁淤積，而氯氮平、利司哌酮主要與肝細胞損傷有關(guān)。 B:抗抑郁藥 長期應(yīng)用氟西平的患者中，有0.5%出現(xiàn)肝功能異常，但多為可逆性肝細胞損傷。5例使用萊法唑酮者出現(xiàn)急性肝功能衰竭，雖然有1例治療(zh236。li225。o)后恢復(fù)，但其他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性肝細胞損傷及膽汁淤積，與其他抗抑郁藥合用可導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性。,其他(q237。tā)藥物性肝損害,第二十一頁，共八十四頁。,肝損害的臨床(l237。n chu225。nɡ)特點及影響因素,第二十二頁，共八十四頁。,臨床表現(xiàn)及實驗室檢查(jiǎnch225。),潛伏期:藥源性肝損害多有一定的潛伏期，用藥2周內(nèi)發(fā)病者占5%～70％；8周內(nèi)發(fā)病者達80%～90％；3個月以上發(fā)病者很少。 臨床特點:發(fā)熱為早期病癥，約57％～75％的患者(hu224。nzhě)用藥后7～23d(平均14d)出現(xiàn)不規(guī)那么的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道病癥(約60％)，皮膚瘙癢(約35～65％)，黃疸(約25～60％)，皮疹(約30％～45％)。 實驗室檢查:肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點。末梢血象常有白細胞總數(shù)和嗜酸性粒細胞總數(shù)增加。,第二十三頁，共八十四頁。,不同(b249。 t243。nɡ)的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)的差異,異煙肼、氟烷、對乙酰氨基酚等以肝細胞壞死為主，其臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎(ɡān y225。n)。 大劑量應(yīng)用四環(huán)素可使肝細胞內(nèi)脂肪沉著，臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝 酒精性肝炎以γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶〔GGT〕升高為主要特點。 睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關(guān)節(jié)丸等可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。 聯(lián)苯雙酯引起肝損害的主要特點是谷草轉(zhuǎn)氨酶〔AST〕明顯升高。,第二十四頁，共八十四頁。,影響(yǐngxiǎng)藥源性肝損害的因素,⑴藥物本身(běnshēn)的因素 ①有些藥物本身就具有肝臟毒性，可直接或間接地引起肝損害。 如：四氯化碳、對乙酰氨基酚等。 ②誘導(dǎo)或抑制P450的活性：如酒精誘導(dǎo)P450 能增強四氯化碳、對乙酰氨基酚的肝毒性。,第二十五頁，共八十四頁。,⑵個體(g232。tǐ)因素,遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使某些人對一些藥物的敏感性增加。如環(huán)氧化水解酶活性缺陷增加對苯妥英、氟烷的易感性。 藥物或其他代謝物作為半抗原與肝特異蛋白結(jié)合成為抗原引起變態(tài)反響性炎癥(y225。nzh232。ng)損傷。因此，過敏體質(zhì)或有藥物過敏史的患者，更易發(fā)生藥源性肝損害。,第二十六頁，共八十四頁。,⑶原發(fā)病(fā b236。ng)的影響,原有慢性肝病、腎功能不全、免疫