【正文】 實(shí)施 ??????????????? ???????? 20 一步制粒機(jī)選擇 ??????????????? ??????? 20 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) ??????????????? ???????? 20 小試結(jié)果分析 ??????????????? ???????? 21 最佳生產(chǎn)工藝 ????? ?????????????????? 22 V 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) ????? ??????????????????? 22 效果鞏固 ?????????????????? ????????? 23 結(jié)果與討論 ???????????????????? ?????? 25 全文 結(jié)論 ????? ???????????????????? 26 參考文獻(xiàn) ?????????????????????? ?? ? 27 致謝 ????? ??????????????????????? 28 1 第一章 緒論 顆粒劑（ Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑，一般可分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑，若粒徑在 105－ 500 微米范圍內(nèi)，又稱為細(xì)粒劑。其主要特點(diǎn)是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。 分類與特點(diǎn) 分類：顆粒劑可以 分為可溶性顆粒（通稱顆粒）混懸顆粒、泡騰性顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等， 供口服用。 若粒徑在 105－ 500 微米范圍內(nèi)，又稱為細(xì)粒劑。 特點(diǎn)： 其主要特點(diǎn)是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。 與散劑相比，顆粒劑附著性、飛散性、聚集性和吸濕性等均較少，服用也比較方便，必要時(shí)可進(jìn)行包衣，但多種顆粒的混合物由于顆粒大小不均或密度差異較大易導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。 顆粒劑 制備 顆粒劑 制備方法 (包括提 取 方法、濃縮干燥、制粒方法、顆粒干燥方法、整粒、包裝 )。 除另有規(guī)定外，藥材應(yīng)加工成片或段，按具體品種規(guī)定的方法提取，濾過(guò)，濾液濃縮至規(guī)定相對(duì)密度的清膏，加定 量輔料或藥材細(xì)粉，混勻，制成顆粒，干燥。加輔料量一般不超過(guò)清膏量的 5 倍。揮發(fā)油應(yīng)均勻噴入干燥顆粒中，密閉至規(guī)定時(shí)間。 顆粒劑應(yīng)干燥、顆粒均勻、色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。除另有規(guī)定外，顆粒劑宜密封，置干燥處貯藏。 提取方法 因中藥含有效成分的不同及對(duì)顆粒劑溶解性的要求不同，應(yīng)采用不同的溶劑和方法進(jìn)行提取。多數(shù)藥物用煎煮法提取，也有用滲漉法、浸漬法及回流法提取。含揮發(fā)油的藥材還可用 “ 雙提法 ” 。 (1)煎煮法。系將藥材加水煎煮取汁的方法。一般操作過(guò)程如下：取藥材 ，適當(dāng)?shù)厍兴榛蚍鬯?，置適宜煎煮容器中，加適量水使浸沒(méi)藥材，浸泡適宜時(shí)間后，加熱至沸，浸出一定時(shí)間，分離煎出液，藥渣依法煎出 2－ 3 次，收集各煎出液，離心分離或沉降濾過(guò)后，低溫濃縮至規(guī)定濃度．稠膏的比重一般熱測(cè) (80－ 90℃ )為 1． 30－ 1． 35。 為了減少顆粒劑的服用量和引濕性．常采用水煮醇沉淀法，即將水煎煮液蒸發(fā)至一 定濃度 2 (一般比重為 1： 1 左右 )，冷后加入 1－ 2 倍置的乙醇，充分混勻．放置過(guò)夜，使其沉淀，次日取其上清液 (必要時(shí)濾過(guò) )，沉淀物用少量 50％－ 60％乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，待濃縮至 一定濃度時(shí)移置放冷處 (或加一定量水．混勻 )靜置一定時(shí)間，使沉淀完全，率過(guò)，濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀。 煎煮法適用于有效成分能溶于水，且對(duì)濕、熱均較穩(wěn)定的藥材。煎煮法為目前顆粒劑生產(chǎn)中最常用方法，除醇溶性藥物外，所有顆粒劑藥物的提取和制稠膏均用此法。 (2)浸漬法。系將藥材用適當(dāng)?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡，使有效成分浸出的一種方法。其操作方法如下：將藥材粉碎成粗末或切成飲片，置于有蓋容器中，加入規(guī)定量的溶劑后密封，攪拌或振蕩，浸漬 3－ 5 天或規(guī)定時(shí)間，使有效成分充分浸出，傾取上清液，濾過(guò)，壓榨殘液渲，合 并濾液和壓榨液，靜止 24 小時(shí)，濾過(guò)即得。 浸漬法適宜于帶粘性、無(wú)組織結(jié)構(gòu)、新鮮及易于膨脹的藥材的浸取，尤其適用于有效成分遇熱易揮發(fā)或易破壞的藥材。但是具有操作用期長(zhǎng)，浸出溶劑用量較大，且往往浸出效率差，不易完全程出等缺點(diǎn)。 (3)滲漉法。系將經(jīng)過(guò)適宜加工后的藥材粉末裝于滲漉器內(nèi)，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過(guò)藥材層往下流動(dòng)過(guò)程中浸出的方法。其一般操作方法如下：進(jìn)行滲漉前，先將藥材粉末放在有蓋容器內(nèi)，再加入藥材量 60％－ 70％的浸出溶劑均勻潤(rùn)濕后，密閉，放置 15 分鐘至數(shù)小時(shí)，使藥材充分膨脹以免在滲漉筒 內(nèi)膨脹。取適量脫脂棉，用浸出液濕潤(rùn)后，輕輕墊鋪在滲漉筒的底部，然后將已潤(rùn)濕膨脹的藥粉分次裝人滲漉筒中，每次投入后均勻壓平。松緊程度根據(jù)藥材及浸出溶劑而定。裝完后．用濾紙或紗布將上面覆蓋，并加一些玻璃珠或石塊之類的重物，以防加溶劑時(shí)藥粉浮起；操作時(shí)．先打開(kāi)滲漉筒浸出液出口之活塞，從上部緩緩加入溶劑至高出藥粉數(shù)厘米，加蓋放置浸漬24－ 48 小時(shí)，使溶劑充分滲透擴(kuò)散。滲漉時(shí)，溶劑滲入藥材的細(xì)胞中溶解大量的可溶性物質(zhì)之后，濃度增高，比重增大而向下移動(dòng)，上層的浸出溶劑或較稀浸出溶煤置換其位置，造成良好的細(xì)胞壁內(nèi)外濃度差 。滲漉法浸出效果及提取程度均優(yōu)于浸漬法。 滲漉法對(duì)藥材粒度及工藝條件的要求較高，一般滲漉液流出速度以 1kg 藥材計(jì)算，慢速浸出以 1— 3ml/min 為宜；快速浸出以 3— 5ml/min 為宜。滲漉過(guò)程中，隨時(shí)補(bǔ)充溶劑，使藥材中有效成分充分浸出。浸出溶劑的用量一般為 1： 4— 8(藥材粉末：浸出溶劑 )。 濃縮、干燥技術(shù) 浸膏劑的濃縮與干燥方法很多，最近常用于中藥浸膏的濃縮或干燥的新技術(shù)有：薄膜濃縮、反滲透法和噴霧干燥、離心噴霧干燥、微波干燥及遠(yuǎn)紅外干燥技術(shù)等?，F(xiàn)舉例 3 說(shuō)明噴霧干燥與冷凍干 燥技術(shù)的在中藥顆粒劑制備中的應(yīng)用。 (1)噴霧干燥與干法制粒工藝 該法是將藥材浸出液經(jīng)噴霧干燥制成于浸膏粉，加入輔料．先預(yù)壓成粗片，然后粉碎成顆粒的一種新工藝。它實(shí)現(xiàn)了瞬間干燥，防止了有效成分損失，同時(shí)保證了顆粒和性狀的均一性，使顆粒具有較穩(wěn)定的崩解性和溶散性，從而克服了濕法造粒工藝的溶媒殘留、變色、儲(chǔ)存不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。上海中藥制藥一廠利用動(dòng)態(tài)水提取和干法制粒工藝，成功地研制出粒度集中、不易粘連的六昧地黃丸 (顆粒型 )沖劑。 (2)冷凍濃縮與冷凍干燥技術(shù) 冷凍濃縮技術(shù)是使藥液于 — 5～ — 20℃ 低溫冷凍，通過(guò)不斷攪 拌使結(jié)出冰塊成為微粒，然后以離心機(jī)除去冰屑而得到濃縮的浸膏。此種超低溫濃縮可達(dá)到有效成分的高保留率。如桂枝芍藥湯中的有效成分桂皮醛，采用冷凍濃縮法可保留該成分為一般真空加熱濃縮法的 50 倍之多。但反潮性強(qiáng)，成本高，未能用于大量生產(chǎn)。 制粒方法 中藥顆粒劑制粒的程序一般是將濃縮到一定比重范圍的浸膏按比例與輔料捏合，必要時(shí)加適量的潤(rùn)濕劑，整粒，干燥。 成型技術(shù)可分為三種：干法成型、濕法成型和直接成型。 (1)干法成型。系在干燥浸膏粉末中加入適宜的輔料 (如干粘合劑 )，混勻后，加壓成逐步整到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由壓片機(jī)和粉碎機(jī) (振蕩式 )組合而成，則成型率也較低，如小青龍湯的顆粒成型率只有 30％ — 40％，如用現(xiàn)代技術(shù)自動(dòng)生產(chǎn)的制粒設(shè)備系統(tǒng)，生產(chǎn)小青龍湯的顆粒，成型率為 65％ — 70％，且每批顆粒的質(zhì)量相差無(wú)幾，溶出性一致。 干法成型不受溶媒和溫度的影響，易于制備成型，質(zhì)量穩(wěn)定，比濕法制粒簡(jiǎn)易，崩解性與溶出性好．但要有固定的設(shè)備。 (2)濕法成型。系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液質(zhì)、多糖類等物質(zhì)為粘合劑，與適宜輔料 (如賦形劑等 )混勻后，必要時(shí)在 80℃ 以下熱風(fēng)干燥除去少量水分，然后加潤(rùn)濕劑 (常用 90％乙醇 )制成軟材，用擠壓式造粒機(jī)或高速離也切碎機(jī)等制成濕粒．濕粒干燥一般使用通氣式干燥機(jī)、平行流干燥機(jī)或減壓于燥機(jī) (減壓干燥時(shí)的真空度一般為 2． 67－ 13． 3kpa)，最后整粒的機(jī)械有振蕩器和按筒式成粒器．也可用造粒機(jī)整粒。濕法成型必須優(yōu)選輔料，處方合理才能使質(zhì)量穩(wěn)定，確保顆粒劑的崩解性與溶出性。 (3)直接成型。系由濕法成型演變而來(lái)，特點(diǎn)是煉合成軟材，造粒與干燥三道工序同時(shí)進(jìn)行，即流化造粒 濕顆粒的干燥 4 濕粒制成后，應(yīng)盡可 能迅速干燥，放置過(guò)久濕粒易結(jié)塊或變質(zhì)。干燥溫度一般以 60－ 80℃ 為宜。注意干燥溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒的表面于燥易結(jié)成一層硬膜而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)；而且顆粒中的糖粉驟遇高溫時(shí)能熔化，使顆粒堅(jiān)硬，糖粉與其共存時(shí)，溫度稍高即結(jié)成粘塊。 顆粒的干燥程度可通過(guò)測(cè)定含水量進(jìn)行控制，一般應(yīng)控制在 2％以內(nèi)。生產(chǎn)中憑經(jīng)驗(yàn)掌握，即用手緊捏干粒，當(dāng)在手放松后顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手拳也不應(yīng)有細(xì)粉，無(wú)潮濕感覺(jué)即可。干燥設(shè)備的類型較多，生產(chǎn)上常用的有烘箱或烘房、沸騰干燥裝置、振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)等 [1]。 (1) 烘箱或烘房。 是常用的氣流干燥設(shè)備，將濕顆粒堆放于烘盤(pán)上，厚度以不超過(guò)2cm 為宜。烘盤(pán)置于擱架上或烘車擱架上，集中送入干燥箱內(nèi)干燥。這種干燥方法對(duì)被干燥物料的性質(zhì)要求不嚴(yán)，適應(yīng)性較廣，但是這種干燥方法有許多缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在以下三點(diǎn)： ① 在干燥過(guò)程中，被干燥的顆粒處于靜態(tài)，受熱面小，因而包裹于顆粒內(nèi)的水分難以蒸發(fā)，干燥時(shí)間長(zhǎng)，效率低，浪費(fèi)能源。 ② 顆粒受熱不勻，容易因受熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)熱而引起成分的破壞 。 (2) 沸騰干燥。又名流化床干燥，沸騰干燥是流化技術(shù)在干燥上的一個(gè)新發(fā)展。 (3) 振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)。應(yīng)用振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥 機(jī)進(jìn)行顆粒干燥，是 70 年代發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)。其原理是遠(yuǎn)紅外加熱干燥，主要利用遠(yuǎn)紅外輻射源所發(fā)出的遠(yuǎn)紅外射線，直接被加熱的物體所吸收，產(chǎn)生分子共振，引起分子原子的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，從而直接變?yōu)闊崮苁刮矬w發(fā)熱升溫，達(dá)到干燥目的。 整粒 濕粒用各種干燥設(shè)備干燥后，可能有結(jié)塊粘連等，須再通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)，過(guò)一號(hào)篩 (12－ 14 目 )，使大顆粒磨碎，再通過(guò)四號(hào)篩 (60 目 )除去細(xì)小顆粒和細(xì)粉，篩下的細(xì)小顆粒和細(xì)粉可重新制粒，或并入下次同一批藥粉中，混勻制粒。 顆粒劑處方中若含芳香揮發(fā)性成分，一般宜容于適量 乙醇中，用霧化器均勻地噴灑在干燥的顆粒上，然后密封放置一定時(shí)間，等穿透均勻吸收后方可進(jìn)行包裝。 包裝 顆粒劑中因含有浸膏或少量蔗糖，極易吸潮溶化，故應(yīng)密封包裝和干燥貯藏。用復(fù)合鋁塑袋分裝，不易透濕、透氣，貯存期內(nèi)一般不會(huì)出現(xiàn)吸潮軟化現(xiàn)象。 顆粒劑質(zhì)量檢查 【粒