【正文】 搪瓷廠 公稱容積公稱容積 1000L，換熱面積，換熱面積 6m2不銹鋼板框過(guò)濾機(jī)不銹鋼板框過(guò)濾機(jī) YGZH1 東東市東東鎮(zhèn)過(guò)濾設(shè)備廠東東市東東鎮(zhèn)過(guò)濾設(shè)備廠 10層，過(guò)濾面積層，過(guò)濾面積 1m2，流量，流量 150L/h 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制 （（ 4）批量范圍）批量范圍216。 說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 關(guān)注：注冊(cè)批和擬定大生產(chǎn)批之間關(guān)注：注冊(cè)批和擬定大生產(chǎn)批之間 批量的差距批量的差距 （（ 10倍為界倍為界 ）） 實(shí)例：某藥工藝驗(yàn)證批規(guī)模為實(shí)例：某藥工藝驗(yàn)證批規(guī)模為 10kg，擬定大生產(chǎn)的，擬定大生產(chǎn)的 批量范圍批量范圍 10~50kg。 物料控制物料控制按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。 表表 32 物料控制信息表物料控制信息表品名 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟I CP2023版 東東市宇宙化工廠 第一步反應(yīng)II 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 東東市宇宙化工廠 第一步反應(yīng)IV 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 東東市宇宙化工廠 第二步反應(yīng)A USP31 東東市宇宙化工廠 第一步反應(yīng)碳酸氫鈉 工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn) 西西市化學(xué)試劑廠 第二步反應(yīng)鹽酸 工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn) 西西市化學(xué)試劑廠 第三步反應(yīng)乙腈 工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn) 西西市化學(xué)試劑廠 第一步反應(yīng)丙酮 工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn) 西西市化學(xué)試劑廠 精制過(guò)程起始原料固定來(lái)源制法？對(duì)起始原料的要求n 起始原料 GMP監(jiān)管的起點(diǎn)n 對(duì)起始原料的要求 ： 對(duì)起始原料供應(yīng)商的要求n 應(yīng)有 完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系n 對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的 供應(yīng)商審計(jì) ，以保證供應(yīng)商在按照 約定的工藝 在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出 符合要求的起始原料起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 ：： 216。 在在 （關(guān)生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵鍵 /一般），重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟一般），重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟216。 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍）及其工藝參數(shù)的控制范圍216。 提供提供 確定確定 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 /關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的 依據(jù)依據(jù)216。 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 /關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在 藝開(kāi)發(fā)階段獲取信息藝開(kāi)發(fā)階段獲取信息關(guān)鍵步驟的界定216。 1）依據(jù)反應(yīng)理論關(guān)鍵步驟的界定 2216。 2）依據(jù)研究結(jié)果關(guān)鍵步驟的界定 3n 3）依據(jù)經(jīng)驗(yàn)中間體控制：中間體控制： 列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料n 及時(shí)糾偏及時(shí)糾偏 ：保證生產(chǎn)過(guò)程的一致性，及時(shí)糾正過(guò)程中出：保證生產(chǎn)過(guò)程的一致性，及時(shí)糾正過(guò)程中出現(xiàn)的各種偏差現(xiàn)的各種偏差n 質(zhì)控前移質(zhì)控前移 ：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后處理操作處理操作n 重點(diǎn)關(guān)注重點(diǎn)關(guān)注 ：各中間體中的：各中間體中的 雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制該模塊評(píng)價(jià)要點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn)該模塊評(píng)價(jià)要點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn)關(guān)鍵步驟和中間體的控制實(shí)例關(guān)鍵步驟和中間體的控制實(shí)例 實(shí)例：關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見(jiàn)表 33， 界定關(guān)鍵步和確定 參數(shù)范圍的研究略。 表表 33 關(guān)鍵步驟信息表關(guān)鍵步驟信息表 216。 中間體中間體 V無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體 III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：216。 性狀：黃色或類黃色粉末性狀：黃色或類黃色粉末216。 鑒別：鑒別： TLC（方法略）（方法略）216。 含量測(cè)定：含量測(cè)定： HPLC法，不得少于法，不得少于 80% （方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件 31）。）。關(guān)鍵步驟 工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng) 溫度 4~+4 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間 4~5h?；磻?yīng) 溫度 15~25 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時(shí)間 7~9h精制過(guò)程 溫度 20~30 ℃ ，攪拌 30~50rpm，加料速率 50ml/min不得擅自變更 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原材料、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到原材料、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果，并保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)預(yù)定的結(jié)果，并保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究工作。性所進(jìn)行的研究工作。 目的：目的：216。 確保批準(zhǔn)工藝確保批準(zhǔn)工藝 在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品質(zhì)量一致的藥品 ，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化216。 根據(jù)研究結(jié)果根據(jù)研究結(jié)果 確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的控制范圍產(chǎn)時(shí)的控制范圍工藝驗(yàn)證目前要求工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容工藝驗(yàn)證需重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)實(shí)例工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)實(shí)例216。 頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件 32和附件和附件 33。216。 驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 。關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異常現(xiàn)象 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)要求：要求：216。 提供工藝路線的提供工藝路線的 選擇依據(jù)選擇依據(jù) （文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)（文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)））216。 提供提供 詳細(xì)的研究資料詳細(xì)的研究資料 （研究方法、結(jié)果、結(jié)論）（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控，以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性制范圍的合理性216。 詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的 主要變化主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）以及相關(guān)的）以及相關(guān)的 支持性驗(yàn)證研究資料支持性驗(yàn)證研究資料中試商業(yè)化小試 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)n 重點(diǎn)關(guān)注：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào) 試制日期 試制地點(diǎn) 試制目的 /樣品用途批量 收率 工藝 樣品質(zhì)量含量 有關(guān)物質(zhì) 性狀100301 20230301 公司實(shí)驗(yàn)室 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)482g % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100303 20230307 公司實(shí)驗(yàn)室 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 495g % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100401 20230408 中試車間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100402 20230411 中試車間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100403 20230414 中試車間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101001 20231008 原料車間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101002 20231011 原料車間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101003 20231014 原料車間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末 特性鑒定特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 1）結(jié)構(gòu)確證）結(jié)構(gòu)確證216。 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明216。 提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的 精制方法、純度、批號(hào)精制方法、純度、批號(hào) ，如用到對(duì)照品，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析進(jìn)行解析結(jié)構(gòu)確證示例216。精制方法：將頭孢和稀泥精制方法：將頭孢和稀泥 50ml的水中，攪拌（的水中，攪拌（ 180rpm）使溶解，將體系溫度降至）使溶解，將體系溫度降至 5℃℃ ，緩慢滴加丙酮，緩慢滴加丙酮 100ml， 1h內(nèi)滴內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶 30min，過(guò)濾干燥得精制品，過(guò)濾干燥得精制品 （（ 批號(hào)批號(hào) 100304， HPLC純度純度 % ，色譜圖見(jiàn)附圖，色譜圖見(jiàn)附圖 31）） 。216。根據(jù)根據(jù) 化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ，對(duì)頭孢和，對(duì)頭孢和稀泥的精制品（批號(hào)稀泥的精制品（批號(hào) 100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（ 簡(jiǎn)稱：簡(jiǎn)稱： 紫外光譜）（紫外光譜）（ UV）、紅外吸收光譜（）、紅外吸收光譜（ IR）、元素分析（）、元素分析（ EA）、核磁共振譜（）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（）、質(zhì)譜（ MS）、比旋度（［）、比旋度（［ α ］］ D）、）、 X射線單晶衍射射線單晶衍射（（ XRSD）或）或 /差示掃描量熱法（差示掃描量熱法（ DSC）、熱重（）、熱重（ TG）等。詳細(xì)）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去 1000字）。字）。 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 2）理化性質(zhì)）理化性質(zhì)216。 提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息 ，包括：性狀、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解，包括：性狀、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等；性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等；216。 重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì) ，提供研究方法和結(jié)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶解性、不同果，如：溶解性（不同溶解性、不同 Ph)、晶型、粒度、吸濕性等、晶型、粒度、吸濕性等 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)研究貫穿于藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)n 雜質(zhì)研究要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析和控制n 關(guān)注：n 是否結(jié)合制備工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性等對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行必要的分析研究，并提供相應(yīng)的依據(jù)n 是否與上市產(chǎn)品 雜質(zhì)譜 進(jìn)行比較和分析 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)分析： 列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源，提供控制限度。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證的資料雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源 雜質(zhì)控制限度 是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)a —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料 —— 懸而未決b —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料 —— 懸而未決V —— 中間產(chǎn)物 —— 懸而未決乙腈 CH3CN 殘留溶劑 410ppm 未檢出，不定丙酮 CH3COCH3 殘留溶劑 5000ppm 定入重金屬 —— 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 20ppm 定入 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)譜分析對(duì)原料藥在合成、精制和貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的包括實(shí)際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行分析216。 工藝雜質(zhì)： 起始原料中引入、未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物216。 降解產(chǎn)物 ：產(chǎn)品本身可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物216。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)216。 。 n 雜質(zhì)譜分析的方法216。 結(jié)合 起始原料的合成工藝 分析其中的雜質(zhì)216。 根據(jù)工藝路線推測(cè)可能的 副產(chǎn)物和副反應(yīng)216。 與上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比研究 雜質(zhì)雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 1異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 2異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 3異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 4異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 5異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 6異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 7異煙肼雜質(zhì)情況分析表目錄目錄216。 CTD簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介216。 名詞解釋名詞解釋216。 CTD式式 原料藥原料藥 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝和特性鑒定和特性鑒定216。 CTD式制劑藥學(xué)申報(bào)資料式制劑藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝216。 CTD式式 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 CTD式式 制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 致謝致謝四、四、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 處方工藝部分處方工藝部分 劑型及產(chǎn)品組成劑型及產(chǎn)品組成216。 說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有 過(guò)量加入過(guò)量加入的情況需的情況需 給予合理說(shuō)明給予合理說(shuō)明216。 附帶附帶 專用溶劑處方專用溶劑處方 參照以上表格方式列出參照以上表格方式列出216。 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的說(shuō)明產(chǎn)品所使用的 包裝材料及容器包裝材料及容器 劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例 1 實(shí)例：實(shí)例：216。 （（ 1）本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)