【正文】 被感染，血吸蟲在體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育為成蟲并寄生在宿主的門靜脈系統(tǒng)，排出的蟲卵引起肝與結(jié)腸產(chǎn)生肉芽腫反應(yīng)。血吸蟲病嚴(yán)重破壞人體重要的內(nèi)臟器官，打破機(jī)體的代謝平衡，患者喪失勞動(dòng)力，對(duì)人體產(chǎn)生非常嚴(yán)重的危害，如果放任其發(fā)展，最終將導(dǎo)致患者死亡。 血吸蟲概述 吸蟲綱（Trematoda）、絳蟲綱（Cestoidea）和渦蟲綱（Turbellaria）三者組成了扁形動(dòng)物門。渦蟲綱為自主生活而吸蟲綱和絳蟲綱為寄生生活。血吸蟲是吸蟲的一類，具有吸蟲某些共有的特征。動(dòng)物學(xué)家認(rèn)為吸蟲的祖先經(jīng)過億萬年與軟體動(dòng)物接觸，適應(yīng)與遺傳變異，并發(fā)展成為螺類的寄生蟲。原始吸蟲不僅在螺類宿主消化道內(nèi)可以生存，發(fā)育，甚至進(jìn)行有性生殖，并且出現(xiàn)了第二宿主或者第三宿主。 血吸蟲的生活史分卵、毛蚴、母胞蚴、子胞蚴、尾蚴、童蟲、成蟲等7個(gè)階段。成蟲雌雄異體，生活狀通常是雌雄合抱。 日本血吸蟲成蟲寄生于人或哺乳動(dòng)物的血管中，成熟雌雄蟲合抱交配，在腸壁的小血管中產(chǎn)卵，雌蟲每天產(chǎn)卵2000~3000個(gè)，這些蟲卵在腸壁血管內(nèi)發(fā)育成熟。大部分蟲卵隨血液沉積于肝臟，小部分蟲卵通過破壞的腸壁落入腸腔隨糞便一起排出體外。蟲卵在水中孵化出毛蚴，毛蚴鉆入釘螺并在螺體內(nèi)依次發(fā)育成胞蚴和尾蚴。成熟的尾蚴鉆出釘螺體外，浮游于水體表面，脫去尾巴鉆入皮膚轉(zhuǎn)變成童蟲，童蟲進(jìn)入血管移至門靜脈系統(tǒng)處寄生，22天后發(fā)育為成蟲，周而復(fù)始，這就是血吸蟲的生活史，如圖11所示。尾蚴經(jīng)皮膚感染變成成蟲至交配產(chǎn)卵一般需要30天。血吸蟲成蟲在宿主體內(nèi)一般存活2～5年。 成蟲童蟲尾蚴子胞蚴母胞蚴毛蚴卵 隨血液循環(huán)移至門靜脈 終宿主（人、牛等哺乳動(dòng)物）鉆入皮膚 中間宿主（釘螺） 水中發(fā)育 圖11 日本血吸蟲的生活史 The life history of Schistosoma japonicum 血吸蟲病發(fā)病機(jī)制在血吸蟲感染的整個(gè)過程中，由于蟲體各個(gè)階段抗原的刺激誘發(fā)宿主一系列免疫學(xué)應(yīng)答及其相應(yīng)的病理變化，其中血吸蟲蟲卵是最主要的致病因素，導(dǎo)致的蟲卵肉芽腫是最嚴(yán)重的危害。從免疫學(xué)角度分析，血吸蟲病實(shí)際上是一種細(xì)胞免疫和體液免疫均參與的蟲卵肉芽腫性疾病。尾蚴及童蟲所致病變：血吸蟲尾蚴鉆進(jìn)皮膚后數(shù)小時(shí)至12日，可引起尾蚴性皮炎?；颊咂つw出現(xiàn)紅色丘疹，真皮內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，伴有出血和水腫，病灶周圍有中性、嗜酸性粒細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)。童蟲移行經(jīng)過肺肝時(shí)，可引起肺部組織點(diǎn)狀出血及白細(xì)胞浸潤(rùn)，病灶的規(guī)模與感染的程度成正比，這種血管炎性病變又稱為童蟲性肺炎。成蟲及其代謝物所致病變：發(fā)育成熟的血吸蟲成蟲消化道及生殖器官分泌的排泄物及代謝產(chǎn)物作為抗原持續(xù)地進(jìn)入宿主體內(nèi)，與相應(yīng)的抗體形成免疫復(fù)合物沉積于器官，造成疾病。常見的有靜脈內(nèi)膜炎、靜脈周圍炎及栓塞性靜脈炎。血吸蟲蟲卵所致病變：血吸蟲肉芽腫的形成是可溶性抗原誘導(dǎo)、T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。致敏的T細(xì)胞再次受到同種抗原刺激后產(chǎn)生各種淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等聚集在蟲卵周圍，形成肉芽腫。隨著病情的發(fā)展，卵內(nèi)毛蚴死亡、蟲卵鈣化吸收，肉芽腫周圍的類上皮細(xì)胞變成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生膠原纖維，肉芽腫逐漸纖維化。最主要的損傷器官是肝臟與腸管。血吸蟲蟲卵肉芽腫的形成和纖維化的發(fā)生是兩個(gè)既有聯(lián)系又有區(qū)別的過程（許東明，2006）。 日本血吸蟲病蟲卵肉芽腫形成過程肉芽腫形成和發(fā)展的病理過程與蟲卵的發(fā)育密切相關(guān)。雌蟲剛產(chǎn)出的未成熟蟲卵沉積在組織內(nèi)不形成典型的蟲卵結(jié)節(jié)，其周圍的宿主組織無反應(yīng)或輕微的反應(yīng)，僅引起局部結(jié)締組織輕度增生。新生蟲卵在組織內(nèi)大約經(jīng)過11天發(fā)育成熟，成熟蟲卵釋放可溶性抗原，引起免疫應(yīng)答，形成蟲卵肉芽腫，根據(jù)血吸蟲病的時(shí)間發(fā)展可將其分為急性蟲卵結(jié)節(jié)和慢性蟲卵結(jié)節(jié)。急性蟲卵結(jié)節(jié)呈黃白色，～4mm直徑大小的結(jié)節(jié)，中央蟲卵數(shù)1至幾十個(gè)不等。成熟蟲卵表面附有嗜酸性物質(zhì)，呈放射狀排布，用免疫熒光檢測(cè)其為抗原抗體復(fù)合物，這被稱為Hoeppli現(xiàn)象。急性期的肉芽腫易液化而出現(xiàn)膿腫樣損害，中心常常出現(xiàn)壞死，蟲卵周圍有大量的嗜酸性細(xì)胞聚集。隨后蟲卵周圍產(chǎn)生肉芽組織層，其中除淋巴細(xì)胞，大單核細(xì)胞外，常出現(xiàn)一定數(shù)量的漿細(xì)胞。急性蟲卵結(jié)節(jié)經(jīng)過10天左右，卵內(nèi)毛蚴死亡，壞死的蟲體、細(xì)胞被逐漸吸收，結(jié)節(jié)中的炎性細(xì)胞數(shù)目減少，類上皮細(xì)胞出現(xiàn)并增多，淋巴細(xì)胞和吞噬巨細(xì)胞等包繞蟲卵殘骸，此時(shí)的蟲卵結(jié)節(jié)已演變?yōu)槁韵x卵結(jié)節(jié)，類似結(jié)核結(jié)節(jié)，故稱為“假結(jié)核結(jié)節(jié)”。最后，慢性蟲卵結(jié)節(jié)外周慢性炎性病變逐漸減弱，假結(jié)核結(jié)節(jié)中的類上皮細(xì)胞為纖維母細(xì)胞代替，層層包繞使結(jié)節(jié)纖維化，蟲卵肉芽腫反應(yīng)雖然可將蟲卵破壞，但宿主的免疫病理的強(qiáng)烈反應(yīng)造成的病理損害，可導(dǎo)致干線性肝纖維化。 血吸蟲病臨床類型根據(jù)日本血吸蟲病的病程和主要臨床表現(xiàn)，我國(guó)將其分為急性、慢性與晚期三個(gè)階段。臨床征象與感染的輕重、宿主的免疫狀態(tài)和病變的部位密切相關(guān)。比如，感染較輕的人群可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀，重度感染可以引起患者急性血吸蟲病，治療不及時(shí)可最終發(fā)展為晚期血吸蟲病，出現(xiàn)肝臟纖維化、腹水或者上消化道出血等。不同患者對(duì)血吸蟲感染的反應(yīng)亦存在個(gè)體差異，比如，疫區(qū)長(zhǎng)期反復(fù)小量感染的人群與易感染人群初次感染臨床征象差異迥然，前者因產(chǎn)生獲得性免疫故癥狀輕微，后者則呈現(xiàn)出急性感染癥狀。急性血吸蟲病多見于初次感染者或者再次大量感染尾蚴的慢性或晚期血吸蟲病患者。發(fā)熱是該病重要的癥狀，發(fā)熱期間，多出現(xiàn)食欲減退、腹瀉、惡心等消化道疾病，此外還會(huì)出現(xiàn)一系列的 過敏性反應(yīng)。慢性血吸蟲病，主要是急性血吸蟲病未經(jīng)徹底病原治療或者常常接觸疫水但未有過急性病發(fā)病表現(xiàn)的病人逐漸演變而來。慢性血吸蟲病主要癥狀表現(xiàn)為乏力、腹痛、大便帶血，輕者可無明顯臨床癥狀。晚期血吸蟲病是由于患者反復(fù)重度感染，經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展而形成。血吸蟲病發(fā)展晚期，患者在肉芽腫炎癥的長(zhǎng)期作用下，膠原纖維合成增加，原先體內(nèi)的膠原纖維降解減少，促使肝纖維化形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致肝硬化，其主要病理特征是形成門靜脈高壓。 我國(guó)血吸蟲病疫情現(xiàn)狀 血吸蟲病流行于長(zhǎng)江流域以南的江浙滬、兩湖兩廣等共12個(gè)省、市、自治區(qū)。2010年，12個(gè)血吸蟲病流行省、市、自治區(qū)中，浙江、福建、廣東、上海、廣西已經(jīng)達(dá)到傳播阻斷標(biāo)準(zhǔn)，以湖沼型流行區(qū)為主的江蘇以及山丘型流行區(qū)為主的云南和四川也已達(dá)到傳播控制標(biāo)準(zhǔn)，剩余的4個(gè)省江西、安徽、湖北、湖南均達(dá)到疫情控制標(biāo)準(zhǔn)。 2010年，全國(guó)估計(jì)有血吸蟲病病人33萬多人，與2009年相比減少了11%左右，急性血吸蟲病病人43例，較去年的77例下降了44%。然而，2010年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)全國(guó)有釘螺面積為37 hm2，比去年增加1 hm2；，基本上分布于安徽、湖南和湖北等地區(qū)（雷正龍等，2010)。隨著全國(guó)血吸蟲病防治力度的不斷加強(qiáng)，目前血吸蟲病在全國(guó)的災(zāi)害控制在歷史較低水平，血吸蟲病的防治取得明顯成果。但由于近年來全球整體氣候的改變以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度的加快等客觀因素，中國(guó)血吸蟲病的防治工作面臨更加巨大挑戰(zhàn)，近幾年血吸蟲病疫情下降速率減慢，血吸蟲病疫情小規(guī)模爆發(fā)的威脅仍然存在。具體原因如下：（1）釘螺分布廣，環(huán)境復(fù)雜，難以消滅。植被破壞、水土流失導(dǎo)致長(zhǎng)江中下游時(shí)常發(fā)生洪澇災(zāi)害，血吸蟲病的威脅一直普遍存在。此外，退耕還湖，平垸行洪，使得一些地區(qū)重新變?yōu)槁輩^(qū)。近5年內(nèi)全國(guó)釘螺面積呈持續(xù)上升（馬魏等，2006）。（2）傳染源種類繁雜，數(shù)目龐大。在我國(guó)除了人類，日本血吸蟲病的終宿主還有將近40種，尤其以耕牛為主。例如，2002年安徽省統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示水牛、黃牛、%、%、%（吳宏春等，2002）。（3）生態(tài)環(huán)境的改變導(dǎo)致傳染源擴(kuò)散。為解決中國(guó)能源匱乏和水資源分布不均，這幾年在血吸蟲病疫區(qū)大力興建大壩、溝渠及南水北調(diào)工程，很大程度地改變了這些地區(qū)的江水湖泊流域，這些都可能導(dǎo)致血吸蟲傳染源的擴(kuò)散和遷移。（4）缺乏有效的組織機(jī)構(gòu)和金錢投入。由于血吸蟲防治的歷史遺留問題，我國(guó)缺乏高效有序的血防機(jī)構(gòu)進(jìn)行組織管理。上世紀(jì)末引進(jìn)的世界銀行貸款血吸蟲病防治項(xiàng)目結(jié)束以后，我國(guó)的化療和滅釘螺藥物跟不上防治需求，科研經(jīng)費(fèi)投入不足也限制著科研在血防工作中的重要作用。總體而言，我國(guó)的血吸蟲病防治工作面臨著資金短缺、物資匱乏、學(xué)術(shù)支撐不足的困難。(鄭江等,2003)。 血吸蟲病治療概況（1）血吸蟲疫苗的開發(fā)歷史上很多嚴(yán)重傳染病的控制和消滅都依賴于相應(yīng)疫苗的成功研發(fā)與有效的實(shí)際應(yīng)用。20世紀(jì)初，科學(xué)家就想通過研制血吸蟲疫苗來預(yù)防血吸蟲病的感染與傳播。研究期間，大致經(jīng)歷了從蟲源性疫苗（死疫苗、活疫苗）、抗感染分子疫苗到基因工程疫苗等其他新型疫苗一系列探索研究。血吸蟲疫苗研究已經(jīng)納入了WHO主要疾病防治研究規(guī)劃（Bergquist et al., 2005），在我國(guó)日本血吸蟲病基因工程疫苗項(xiàng)目也已納入國(guó)家863高技術(shù)計(jì)劃范疇，1994年9月國(guó)家劃撥了“總理預(yù)備金”?？钪С衷擁?xiàng)研究。然而存在諸多的原因，如血吸蟲存在多種免疫逃避、動(dòng)物模型與人免疫機(jī)制的差異、抗原的提純與分離困難，具有較好穩(wěn)定保護(hù)力的疫苗一直未被開發(fā)（李東等，2011），研發(fā)出的疫苗離臨床治療所需的要求還有較大差距，到目前為止還未研究出有實(shí)用價(jià)值的獸用或人用血吸蟲疫苗，但世界各國(guó)科學(xué)家仍未放棄努力，血吸蟲疫苗的研制任重道遠(yuǎn)。（2）抗血吸蟲藥物研究概況 自血吸蟲病第一個(gè)病原治療藥物酒石酸銻鉀于1918年用于治療埃及血吸蟲病以來，已經(jīng)經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)，但是酒石酸銻鉀療程長(zhǎng)、毒性大、靜脈注射不方便而且口服吸收很不規(guī)律，具有明顯缺點(diǎn)。直到60年代初中國(guó)學(xué)者雷興翰等合成第一個(gè)非銻劑抗血吸蟲藥物呋喃丙胺，各種抗血吸蟲新藥才相繼問世，奧沙尼喹、敵百蟲、硝硫氰胺和吡喹酮的研制與應(yīng)用，使得血吸蟲病化療有了突破性進(jìn)展。 歷史上出現(xiàn)的銻制劑抗血吸蟲藥物出現(xiàn)過酒石酸銻鉀（鈉）、沒食子酸銻鈉（銻273）、銻酚等。服藥者多見惡心、嘔吐、食欲不振；銻劑對(duì)肝細(xì)胞有明顯毒性，能直接引起肝損害；銻劑使得心肌細(xì)胞缺鉀，心肌應(yīng)激性增高，引發(fā)嚴(yán)重心律不齊或者阿—斯二氏綜合征。治療劑量銻劑對(duì)消化道、心臟、肝臟都有一定毒性，嚴(yán)重時(shí)甚至可能危及生命。 呋喃丙胺（F30066）于1960年由上海醫(yī)藥工業(yè)研究所開發(fā)研制，是我國(guó)首次開發(fā)的非銻劑類抗血吸蟲藥物。呋喃丙胺可用于治療各種血吸蟲病，對(duì)血吸蟲有一定殺滅作用，具有較強(qiáng)的滅童蟲作用，對(duì)肝期童蟲尤甚，該藥在六七十年代對(duì)于治療血吸蟲病有過重要作用，治愈了大量病人。呋喃丙胺副作用較多且發(fā)病率個(gè)體差異較大，男性多于女性，成人多于兒童，藥物副反應(yīng)的頻率和強(qiáng)度與給藥劑量也有關(guān)系。副反應(yīng)常見腹痛、腹瀉、便血、肌肉痙攣、精神異常。 奧沙尼喹（羥氨喹，Oxamniguine）合成于1969年，后用于臨床治療，由于該藥僅僅對(duì)曼氏血吸蟲有效，且療效好，毒性低，成為全球治療曼式血吸蟲病的主要藥物之一。奧沙尼喹口服副反應(yīng)程度較輕，出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐等，一般幾小時(shí)內(nèi)可自行消失，半數(shù)患者無任何反應(yīng)。一次口服25mg/kg體重以下者，臨床耐受良好。 敵百蟲是一種有機(jī)磷化合物，便宜且毒性低，用于治療人體寄生蟲病有30多年歷史，對(duì)埃及血吸蟲病療效較好，曾被廣泛用于治療埃及血吸蟲病。中國(guó)于70年代初用于治療日本血吸蟲病，效果不佳，WHO于1997年將敵百蟲從抗血吸蟲基本藥物中刪除。 硝硫氰胺是一種二苯胺異硫氰酯類化合物，瑞士Ciba藥廠研制，國(guó)內(nèi)1975年仿制成功，我國(guó)在全球使用硝硫氰胺治療血吸蟲病是最早，最多的國(guó)家，是當(dāng)時(shí)治療血吸蟲病中較理想的藥物，在防治血吸蟲病工作中發(fā)揮過重要作用。 吡喹酮（PZQ）是由聯(lián)邦德國(guó)EMerck和Bayer兩家藥廠于1972年合成的廣譜抗蠕蟲藥物，國(guó)內(nèi)1977年合成并應(yīng)用于血吸蟲病臨床試驗(yàn)，該藥不僅對(duì)多種人體寄生蟲如血吸蟲、華支睪吸蟲、姜片吸蟲、絳蟲的成蟲及其幼蟲有顯著的殺滅作用，而且對(duì)埃及、曼式和日本血吸蟲均有很強(qiáng)的殺滅作用。吡喹酮毒性很低，病人耐受性良好，加上療程短、口服方便等優(yōu)點(diǎn)，在全球已被廣泛應(yīng)用。吡喹酮的發(fā)明，開創(chuàng)了血吸蟲病化療的新局面，使得抗血吸蟲病有了突破性進(jìn)展，是目前治療血吸蟲病的首選藥物。青蒿素是從自菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）中提取分離的倍半萜內(nèi)酯，80年代我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物（蒿甲醚和青蒿琥酯）具有抗血吸蟲童蟲的作用。此外，一些其他中藥如從仙鶴草的草根中提取的鶴草酚、南瓜子中提取的南瓜子氨酸對(duì)血吸蟲有一定的抑制作用。有學(xué)者用黃芪、蜈蚣、三七、鱉甲、當(dāng)歸等制作的復(fù)方中藥劑治療大鼠，發(fā)現(xiàn)治療組的大鼠肝臟蟲卵肉芽腫的直徑小于感染對(duì)照組（趙建玲等，2008），方會(huì)龍等人研究發(fā)現(xiàn)藤茶提取物可改善血吸蟲病肝臟功能，減輕肝纖維化程度，對(duì)血吸蟲病肝纖維化有明顯的治療作用（方會(huì)龍等，2010）。 透皮給藥概述 透皮給藥發(fā)展概況透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system, TDDS）顧名思義，即藥物通過皮膚吸收產(chǎn)生作用的給藥方式：藥物透過皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并在病灶部位產(chǎn)生療效的給藥方式。該制劑一般通過皮膚敷貼方式給藥，此外，廣義的透皮給藥制劑還包括軟膏、涂劑和氣霧劑等。 傳統(tǒng)的皮膚用藥僅用來治療局部皮膚疾病，過去認(rèn)為藥物難以透過皮膚角質(zhì)層以達(dá)到全身治療的目的。然而，上世紀(jì)中期，隨著各行各業(yè)的飛速發(fā)展，常出現(xiàn)農(nóng)藥等其他毒物通過皮膚吸收引發(fā)人體中毒的事件，這也啟發(fā)了人們對(duì)藥物是否能夠通過皮膚吸收產(chǎn)生療效的思考，經(jīng)過努力最終徹底擺脫了藥物不能通過皮