【正文】 進行精心設計、精心施工，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。應特別注意采取預防措施，確保有足夠的水流流過所有的供水點和回水管道，滿足工藝用水系統(tǒng)對微生物控制的特殊要求。按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）的要求，貯罐應盡可能設置在接近用水點的位置，貯罐設置的位置應同時考慮投資及運行成本。理想的方案是將貯罐設置在既靠近制水設備，又靠近用水點的位置，還應注意方便操作，便于維修的實際需要。對于貯罐的選用，在大多數(shù)情況下采用立式貯罐是比較合理的，因為立式貯罐可滿足罐內水位不會降到系統(tǒng)輸送泵的凈正吸水壓頭（）所要求的水位之下，所需要的貯水容積相對來說較小，也即貯罐容積的利用率較高。但如果貯水系統(tǒng)所在的房間高度不高，罐頂所處的空間有限，則應選擇臥式貯罐。當工藝用水系統(tǒng)滅菌采用壓力純蒸汽時，需要采用耐壓貯罐。這樣，可以使貯罐在較高的壓力和溫度下正常工作。不過，由于貯罐按照壓力容器的要求制造，作為壓力容器應安裝安全閥。采用耐壓貯罐的缺點是費用較高。而當工藝用水系統(tǒng)使用常壓的熱水或流通蒸汽，或者是其他化學方法滅菌時，可以采用常壓貯罐。一般情況下，貯罐設有液位控制器，以保證有足夠的水在使用回路中保持循環(huán)。貯罐還應設有純蒸汽滅菌裝置，必要時可對整個工藝用水系統(tǒng)滅菌。在特殊的情況下，貯罐可以設置高純氮充氮保護功能。二、 貯罐的材料及制造要求與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應采用耐腐蝕、無污染、無毒、無味、易清洗、耐高溫的材料制造。通常，工藝用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造，而不直接與工藝用水接觸的部品、零件則可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不銹鋼材料制造。貯罐的罐蓋、人孔和罐底閥門等零部件的設計應方便拆卸、方便清洗。貯罐上凡是可拆卸的零部件都應設計為衛(wèi)生連接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位應不易貯存和滯留液體，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。罐體結構件不得有裂紋、開焊和變形，罐內表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖銳突角等影響表面光滑的缺陷，應避免死角、沙眼。可拆卸零部件與罐體之間的密封材料應無毒、無析出物、耐高溫、壽命長、絕無脫落物，各種物理化學性能指標符合注射級（注射用水）或衛(wèi)生級（純化水）工藝用水的質量要求。貯罐的內部表面應使用機械拋光或機械拋光加電拋光，以致貯罐的內表面光潔度達到Ra=，罐體外部的表面也應拋光處理。若貯罐是為熱貯存方式的工藝用水系統(tǒng)設置，則罐體可設置一層或兩層保溫絕緣材料：一層為礦棉（非石棉制品），另一層為現(xiàn)場成型聚酯材料。（如304或304L的拋光不銹鋼薄板）完全密封包住，所有的連接縫處均應用硅膠密封，以防潮濕空氣進入。保溫后的貯罐表面必須光潔、平整，不會有顆粒性物質脫落。對制藥用貯罐的保溫，不允許使用石棉、水泥抹面，要求至少應使用鋁合金一類的金屬薄板包裹貯罐的保溫層，不允許有保溫材料脫弱物暴露在貯罐外部。制藥用水系統(tǒng)的消毒和滅菌一、 巴斯德消毒巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國科學家巴斯德發(fā)明的滅菌法，因其對象主要是病源微生物及其他生長態(tài)菌，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒系指將飲料或其他食物（如牛奶或啤酒）加熱到一定溫度并持續(xù)一段時間，以殺死可能導致疾病、變質或不需要的發(fā)酵微生物的過程。它也可指射線殺菌法破壞某種食品（如魚或蚌肉）內的大部分微生物以防止其變質的過程。對制藥用水系統(tǒng)而言，巴氏消毒常指低溫滅菌。經(jīng)典的巴氏消毒主要使用在食品工業(yè)中對牛奶進行消毒處理，在殺滅牛奶中的結核菌的同時，保留了牛奶中對人體生長所需的維生素的蛋白質，使牛奶成為安全的營養(yǎng)品，將牛奶進行巴氏消毒的程序與一般無菌產(chǎn)品的滅菌程序相仿，所不同的是溫度較低，時間較長，通常先將牛奶加熱到80℃，停留一定時間，進行消毒，完成消毒后，將其冷卻至常溫即成為消毒牛奶。所采用的設備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。在多效消毒器中，第一效是用已消毒好的熱牛奶對待消毒的冷牛奶通過熱交換器進行預熱；第二效是將已預熱待消毒的牛奶加熱至80℃并停留一段時間，完成對牛奶的消毒；第三效是用水將一效已回收能量的消毒牛奶進一步冷卻至常溫，然后出消毒器。巴斯德消毒的另一個經(jīng)常采用的重點部位是使用回路，即用80℃以上的熱水循環(huán)12h，這種方法行之有效。采用這一消毒手段的純化水系統(tǒng)，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內源性微生物污染。一個前處理能力較好的水系統(tǒng)，細菌內毒素則可控制在5EU/ml的水平。二、 臭氧消毒 在水處理系統(tǒng)中，水箱、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，均會不斷的滋生和繁殖細菌。消毒殺菌的方法雖然都提供了除去細菌和微生物的能力，但這些方法中沒有哪一種能夠在多級水處理系統(tǒng)中除去全部細菌及水溶性的有機污染。目前在高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病毒的最好方法是用臭氧。 1905年起，臭氧就開始用于水處理。它較用氯處理水優(yōu)越，能除去水中的鹵化物。此方法在國內水系統(tǒng)中的應用僅處于起步階段。在國外，這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會產(chǎn)生有害的殘留物。使用臭氧消毒并在用水點前安裝紫外燈減少臭氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒的常用方法之一。（1）化學性質及功效臭氧（O3）是氧的同素異形體，它是一種具有特殊氣味的淡藍色氣體。分子結構呈三角形，鍵角為116176。，在水中的溶解度是氧氣的10倍。臭氧是一種強氧化劑，僅次于氟（），其氧化能力高于氯（）和二氧化氯（），能破壞分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細胞內，氧化分解細菌內部氧化葡萄糖所必須的葡萄糖氧化酶等，也可以直接與細菌、病毒發(fā)生作用，破壞細胞、核糖核酸（RNA），分解脫氧核糖核酸（DNA）、RNA、蛋白質、脂質類和多糖等大分子聚合物，使細菌的代謝和繁殖過程遭到破壞。細菌被臭氧殺死是由細胞膜的斷裂所致，這一過程被稱為細胞消散，是由于細胞質在水中被粉碎引起的，在消散的條件下細胞不可能再生。應當指出，與次氯酸類消毒劑不同，臭氧的殺菌能力不受PH值變化和氨的影響，其殺菌能力比氯大6003000倍，它的滅菌、消毒作用幾乎是瞬時發(fā)生的。達到相同滅菌效果（如使大腸桿菌殺滅率達99%）%。臭氧對酵母和寄生生物等也有活性，例如可以用它去除以下類型的微生物和病毒。①病毒 已經(jīng)證明臭氧對病毒具有非常強的殺滅性，2min就會失去活性。②孢囊 。③孢子 由于孢衣的保護，它比生長態(tài)菌的抗臭氧能力高出1015倍。④真菌 白色念珠菌（candida albicans）和青霉屬菌（penicillium）能被殺滅。⑤寄生生物 曼森氏血吸蟲（schistosoma mansoni）在3min后被殺滅。此外，臭氧還可以氧化、分解水中的污染物，在水處理中對除嗅味、脫色、殺菌、去除酚、氰、鐵、錳和降低COD、BOD等都具有顯著的效果。應當注意，雖然臭氧是強氧化劑，但其氧化能力是有選擇性的，像乙醇這種易被氧化的物質卻不容易和臭氧作用。（2）臭氧的發(fā)生及常用濃度臭氧的半衰期僅為3060min。由于它不穩(wěn)定、易分解，無法作為一般的產(chǎn)品貯存，因此需在現(xiàn)場制造。用空氣制成臭氧的濃度一般為1020mg/L，用氧氣制成臭氧的濃度為2040mg/L。含有1%4%（質量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過放電法制得。另一個生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點是：① 沒有離子污染；② 待消毒處理的水是用來產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒有來自系統(tǒng)外部的其他污染；③ 臭氧在處理過程中一生成就被溶解，即可以用較少的設備進行臭氧處理。若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。（3）殘留臭氧去除法經(jīng)臭氧消毒處理過的水在投入藥品生產(chǎn)前，應當將水中殘存（過剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質量。從理論說，去除或降低臭氧殘留的方法有活性炭過濾、催化轉換、熱破壞、紫外線輻射等。然而在制藥工藝應用最廣的方法只是以催化分解為基礎的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個用水點前安裝一個紫外殺菌器，當開始用水或生產(chǎn)前，先打開紫外燈即可。晚上或周末不生產(chǎn)時，則可將紫外燈關閉。一般消除1mg/L臭氧殘留所需的紫外線照射量為90000181。Ws/cm2。 （4）注意事項臭氧最適用于水質及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，當其發(fā)生變化時應及時調整臭氧的用量。在實際生產(chǎn)中，及時進行調節(jié)有一定的困難。另一個須考慮的問題是水中有機物的含量，當水的混濁度小于5mg/L時，對臭氧消毒滅菌的效果影響極微，混濁度增大，影響消毒效果。如果有機物含量很高時，臭氧的消耗量將會升高，其消毒能力則下降，因為臭氧將首先消耗在有機物上，而不是殺滅細菌方面。因此，國外制藥業(yè)在制藥用水系統(tǒng)中增加了總機碳（TOC）的監(jiān)控項目。但糟糕的是，在受到嚴重有機物污染的進水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網(wǎng)臭氧濃度的情況下，反會使得粘泥增多，進而使水質惡化。在許多方面，作為消毒劑的臭氧和氯氣，它們的優(yōu)點是互補的。臭氧具有快速殺菌和滅活病毒的作用，對于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。氯氣則具有持久、靈活、可控制的殺菌作用，在管網(wǎng)系統(tǒng)中可連續(xù)使用。所以臭氧和氯氣結合起來使用，看來是水系統(tǒng)消毒最為理想的方式。三、 紫外線消毒（1）紫外線殺菌的機理及規(guī)則紫外線殺菌的原理較為復雜，一般認為它與對生物體內代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關。微生物病毒、噬菌體內都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同特點是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對的原則相連的多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射又能保持一定時間時，細菌便大量死亡。波長在200300nm之間的紫外線有滅菌作用，其滅菌效果因波長而異，其中以254257nm波段滅菌效果最好。這是因為細菌中的脫氧核糖核酸（DNA）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254257nm之間。如將該波段紫外線的滅菌能力定為100%，再同其他波長紫外線的滅菌能力作比較。由表可以看出，超過或低于254257nm的紫外線，隨波長的增加或減少，滅菌效果均急劇下降。 不同波長的紫外線滅菌能力波長/nm220230240250254257260270280290300310360400相對滅菌率/%紫外線的滅菌效果同紫外線的照射量不成線性關系，即被殺死細菌的百分數(shù)并不是與照射劑量成正比的（紫外線照射量等于紫外線的輻照度值乘以時間）。只有在照射量很低而細菌數(shù)目又很多的時候，紫外線照射量才同細菌的死亡率呈線性關系。當紫外線照射量加大后，每單位劑量的紫外線的增量，并不殺死一定數(shù)目的細菌，而是殺死當時還活著的細菌中間某一特定百分數(shù)的細菌。從這個意義上看，在紫外線殺菌過程中，微生物的死亡也遵循濕熱滅菌的對數(shù)規(guī)則（參見中國藥典附則）。即 N/N0=e KD式中 N0——紫外線照射前的細菌數(shù)目；e——紫外線照射后的細菌數(shù)目；D——紫外線劑量大小；K——常數(shù)。表中可清楚地看