【正文】 的基礎上自行擬定注冊標準。如果仿制原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與已上市藥品不一致，可能導致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質基礎不一致，包括原料藥的有關物質、殘留溶劑的種類和含量不同，晶型、結晶水/結晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等。在這種情況下，對于產(chǎn)品質量“等同性”的判斷，需要基于對質量控制研究各個方面的系統(tǒng)、綜合的比較和評價，即需要參考新藥的要求進行全面、系統(tǒng)的質量控制研究。主要研究內(nèi)容包括原料藥生產(chǎn)工藝研究、結構確證研究、制劑處方工藝研究、質量研究和穩(wěn)定性研究等。（一）原料藥生產(chǎn)工藝研究《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制仿制的原料藥。在申請仿制原料藥的生產(chǎn)時，應參照該指導原則進行系統(tǒng)的制備工藝研究，提供詳細的生產(chǎn)工藝及相關的工藝研究資料。申報資料中所提供的生產(chǎn)工藝應與實際的生產(chǎn)工藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現(xiàn)性。應提供全面的驗證資料以支持技術轉移的可行性。如果仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)工藝一致，生產(chǎn)工藝研究資料中應提供已上市藥品的詳細生產(chǎn)工藝及其出處。需要注意仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)規(guī)模、過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質量等是否一致。如不一致，應結合質量研究包括雜質分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品質量的影響。如果仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)工藝不一致，應參照《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》的要求進行全面的工藝研究。仿制的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在生產(chǎn)工藝研究中還應注意以下方面：工藝路線及工藝條件選擇工藝路線及工藝條件不同可能導致原料藥中的有關物質、殘留溶劑的種類和含量不同，因此對于仿制的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進行分析外，還需要結合雜質的分析等綜合考慮。溶劑選用原則制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于仿制的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。原料藥中的有機溶劑殘留量應符合《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》的規(guī)定。工藝的優(yōu)化和放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。仿制的原料藥在申報生產(chǎn)時，除提供確定后的生產(chǎn)工藝外，還應提供相關的工藝優(yōu)化和放大研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。質量研究、穩(wěn)定性研究等均需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進行，以避免小試樣品的研究結果不能反映由于擴大規(guī)模帶來的質量、穩(wěn)定性的問題。（二）結構確證研究《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》所論述的原料藥結構確證的一般規(guī)律、研究內(nèi)容及研究方法適用于仿制的原料藥。結構確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結構、構型、結晶水或結晶溶劑、晶型的確證。進行結構確證研究時應根據(jù)化合物的結構特點、擬解決的結構問題，選擇適當?shù)臏y試方法。骨架結構：可以通過紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質譜等對比測試，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等進行確證。構型：可以通過理化常數(shù)、手性拆分對比分析等結合骨架結構研究提供的信息進行確證。晶型：可以通過熔點、紅外光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等對比測試進行確證。結晶水/結晶溶劑：可以通過元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試進行確證。已上市的原料藥作為對照品，可以作為骨架結構、構型、結晶水/結晶溶劑、晶型確證的依據(jù)。其他來源的對照品僅限于作為骨架結構、構型確證的依據(jù)。對于無法得到對照品的化合物，可以參照《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》中的有關要求進行研究。 （三）制劑處方篩選及工藝研究《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥制劑。除遵循《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》的一般要求外，在仿制藥制劑的研究中還需要注意以下方面：處方研究對于仿制藥制劑，處方前研究應了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直接依據(jù)。如果能夠獲得被仿制藥的處方，應提供被仿制藥的詳細處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設計的依據(jù)。如果無法獲得上市藥品的處方，應按《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》要求進行詳細的處方前研究，包括對原料藥的理化性質和生物學特性、輔料的相關性質進行全面了解。也可對被仿制藥進行處方分析研究，通過對被仿制藥處方中使用的輔料種類和用量的初步分析，為仿制藥的處方設計提供依據(jù)。 需要注意的是，研制仿制藥制劑通常采用外購原料藥，其來源眾多，質量存在差異。因此在選擇原料藥時，除其質量要符合國家藥品標準要求外，還需觀察具體項目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用。在輔料的選用方面，除非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應符合給藥途徑的要求。如果有證據(jù)顯示仿制藥處方組成與被仿制藥完全一致，包括所用輔料的規(guī)格均一致，可以免除處方篩選過程。對于無法證明仿制藥處方與被仿制藥一致的，可參考《藥物制劑研究基本技術指導原則》進行處方篩選，尤應注意針對不同劑型選擇重點篩選指標。 口服給藥制劑口服固體制劑的輔料對活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響可能導致藥品安全性、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標之一。仿制藥和被仿制藥的溶出/釋放曲線的一致性和溶出均一性可以初步提示二者體內(nèi)釋放行為的一致性，依此可減少或避免生物等效性試驗中不等效的風險。建議采用3種以上常用溶出介質（例如水、）按藥典常規(guī)方法進行溶出/釋放曲線的對比，其中應包括國家藥品標準中收載的溶出度/釋放度檢查方法。 注射給藥制劑與注射制劑安全性相關的指標例如有關物質、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要指標。 局部給藥制劑應結合使用部位、劑型特點等確定合理篩選指標。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關物質、pH值、粘度檢查等均是重要的篩選指標。透皮給藥制劑的透過皮膚的能力是保證有效性的前提，與被仿制藥進行體外釋放度以及透皮試驗等對比考察是處方篩選的重要內(nèi)容。制劑工藝研究對于已有國家標準的制劑，工藝前研究應注重于了解被仿制藥的制劑工藝情況，為仿制藥與被仿制藥的制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。如果能夠獲得被仿制藥的制劑工藝，應提供被仿制藥的詳細的工藝過程及其來源，在對該工藝進行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。如果無法獲得被仿制藥的制劑工藝，則應按《藥物制劑研究基本技術指導原則》要求，進行詳細的工藝前研究。應參考《藥物制劑研究的技術指導原則》，結合劑型、原料藥和輔料特點確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過詳細的制劑工藝研究以及驗證，確定工藝的可行性。即使有證據(jù)顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應提供全面的驗證資料以支持技術轉移的可行性。確定工藝參數(shù)時，評價指標除常規(guī)指標外，重點指標的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應達到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報資料中所提供的處方工藝應與實際生產(chǎn)的處方工藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現(xiàn)性。質量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。（四）質量研究與質量標準仿制藥的質量研究以及質量標準的制定，應遵循《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》、《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、《化學藥物雜質研究的技術指導原則》和《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》等一般要求。在研究內(nèi)容上，仿制藥和新藥是一致的。在研究方法上，如能獲得被仿制藥作為參比制劑，通?？刹捎脤Ρ妊芯康姆椒?。如果無法獲得被仿制藥，則應按照新藥的技術要求進行全面和系統(tǒng)的研究。質量研究仿制藥的質量研究考察項目要求和新藥一致。應結合品種的具體特點，同時參考國家標準中收載的檢驗項目確定研究內(nèi)容，注意分析國家標準中收載項目的全面性，必要時根據(jù)產(chǎn)品的特點增加標準中未予收載的項目或調整標準中研究項目。研究項目的選擇應遵循《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應對相應的輔料進行定量研究。對于其他劑型，如口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等，當處方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時，則應視具體情況進行研究。對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。方法學研究側重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，對具體的檢測條件（如色譜柱/薄層板的種類、型號、流動相/展開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）必要時仍需做進一步篩選研究。對于含量、溶出度、釋放度等定量測定，重點考察方法的專屬性、