【正文】 素青霉素、氨芐西林及頭孢唑啉等，因生產(chǎn)企業(yè)和廠家不同、制劑技術(shù)差別與原料雜質(zhì)去除率的不同而使不良反應(yīng)發(fā)生率有很大差別。藥物在生產(chǎn)制備過程中被污染熱源、生成水解產(chǎn)物、藥物的劑型不同、給藥方法不同、劑量與療程不同、不同產(chǎn)品間生物利用度不同均可導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)。 患者機(jī)體健康狀況、體質(zhì)與耐受能力，有無飲酒、飲食及生活習(xí)慣，年齡、性別、體重、營養(yǎng)狀況與個體差異；對藥物的敏感性、種族或家族遺傳、病人恐懼心理、精神因素等對藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生均有影響。擅自濫用藥物等使患者對某些藥物的感受性存在著明顯差別，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也有所不同。 一些醫(yī)源性行為也是造成抗菌藥物物產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要因素。如開大處方濫用藥物，藥物相互作用或配伍禁忌引發(fā)病人不良反應(yīng)；如操作不當(dāng)或不按藥物要求適宜的溫度、時間配制和貯存藥液，使藥物出現(xiàn)變化而致不良反應(yīng)的發(fā)生；或在藥物配制與應(yīng)用中無菌條件差，被污染細(xì)菌和熱源；藥品流通、藥劑人員與護(hù)土在藥品轉(zhuǎn)運、發(fā)放過程中沒有按藥物性質(zhì)的要求分別置于干燥、冷暗、遮光處儲存而使藥物受凍、受熱、光照或受潮引發(fā)藥物分子間發(fā)生化學(xué)或物理變化，使藥物變質(zhì)、變性或效價降低，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。 藥物毒性(Toxicity)系泛指藥物或其他物質(zhì)對人體的毒害作用。這種作用是潛在性的，與藥物的劑量和療程有關(guān)。使用小劑量和短療程的藥物，可以不顯示毒性，而大劑量、長療程用藥，則因藥物在體內(nèi)蓄積或其毒性的累積則可顯示毒性反應(yīng)，造成人體功能障礙或器質(zhì)性損害。一般地說，停止用藥并進(jìn)行治療，毒性反應(yīng)可逐漸消退。但有的藥物毒性可遷延很久，甚至停藥后毒性反應(yīng)繼續(xù)發(fā)展，造成嚴(yán)重后果。 抗菌藥物毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度隨劑量的增大和療程的延長而增加，其機(jī)制可為藥物的化學(xué)刺激，人體細(xì)胞蛋白質(zhì)合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)引起。 毒性反應(yīng)是抗菌藥物物所引起的各種不良反應(yīng)中最常見的一種，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、血液、消化道、泌尿道、給藥局部的血管和皮膚等方面。 抗菌藥物易在腎臟產(chǎn)生毒性作用，腎臟是機(jī)體主要排泄器官，具有豐富的血液供應(yīng)，特別易受藥物的影響，這可能是由于下列幾方面特點造成的。由于腎臟是藥物排泄的主要器官，故也容易受到某些藥物的作用而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。常見的有腎毒性藥物有氨基糖苷類抗生素、抗癌藥甲氨蝶嶺以及某些β內(nèi)酰胺類抗生素等。氨基糖苷類抗生素不經(jīng)代謝而以原形藥物從腎中排泄，約有5％～8％在近曲小管重吸收，并在此蓄積，致使腎小管發(fā)生病變。 (1)腎組織血液供應(yīng)量大，％左右，但在安靜狀態(tài)下，每分鐘有20％～25％的心輸出量流過，因此，易受到藥物峰濃度的影響。 (2)腎有相當(dāng)大的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積，抗原抗體或其復(fù)合物易于在表面沉積。 (3)腎臟還有獨特的逆流系統(tǒng)，可使腎髓質(zhì)間隙液中某些非鹽的溶質(zhì)濃縮，使?jié)舛冗h(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿水平。 (4)腎臟又是機(jī)體的主要排泄器官，無論是腎小球濾過或經(jīng)腎小管分泌的藥物，均在腎臟的局部形成高濃度，從而引起腎臟損傷。可引起腎毒性的抗菌藥物有以下幾類：①多肽類如桿菌肽、多黏菌素B及多黏菌素E；②氨基糖苷類抗生素；③兩性霉素B；④萬古霉素；⑤四環(huán)素類；⑥氟喹諾酮類和磺胺類。 腎毒性的表現(xiàn)有輕度的可逆性腎小球、腎小管損傷，嚴(yán)重的不可逆性腎功能衰竭，臨床可見蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，嚴(yán)重時可引起少尿、無尿或腎功能衰竭?；前匪幊鹧蛲?，還可發(fā)生結(jié)晶尿。 (1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腦神經(jīng) 青霉素類特別是青霉素G的全身用藥劑量過大或靜注速度過快時，可對大腦皮層直接產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)肌痙攣、驚厥、癲癇、昏迷等嚴(yán)重反應(yīng)，稱為“青霉素腦病”，一般于用藥后24～72h內(nèi)出現(xiàn)，可見有早在8h或延遲至9d后發(fā)生者。青霉素用至驚厥量(腦脊液中的青霉素濃度超過8μg／ml)，可因大腦皮層興奮性增高而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。鞘內(nèi)注射青霉素G或鏈霉素的劑量過大時，可引起腦膜刺激征或神經(jīng)根的刺激癥狀，鞘內(nèi)注射多黏菌素B、桿菌肽、兩性霉素B時也可對腦膜及神經(jīng)根產(chǎn)生直接刺激作用，大劑量應(yīng)用氨等西林后，也可引起大腦損害，對伴有腎功能減退或腎功能衰竭者更易發(fā)生。第8對腦神經(jīng)損害為氨基糖苷類抗生素的主要不良反應(yīng)，雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蝸損害為主，而鏈霉素、妥布霉素及慶大霉素則以前庭功能損害為主。以上分類并非絕對，各氨基糖苷類均可引起前庭或耳蝸損害，或二者兼有之。 (2)神經(jīng)肌肉接頭處損害 氨基糖苷類、多黏菌素類等應(yīng)用后可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭的阻滯，引起肌肉麻痹，表現(xiàn)為呼吸抑制，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸驟停而危及生命。此外，林可霉素、四環(huán)素類等亦偶可發(fā)生。 (3)周圍神經(jīng) 鏈霉素肌內(nèi)注射后可引起四唇周圍及手足麻木，可能與所含雜質(zhì)(鏈霉素胍、鏈霉胺有關(guān))，雜質(zhì)含量多，色澤深，LD50數(shù)值低的品種，毒性反應(yīng)的發(fā)生率也較高。但精純的鏈霉素制劑(％以下)仍可引起麻木、頭暈等，故鏈霉素亦可能因與鈣離子螫合而導(dǎo)致以上癥狀。 (4)精神癥狀 氯霉素、青霉素G可引起精神癥狀，氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星可引起精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠?；前奉愃幬锟芍苯右饍和X部毒性反應(yīng)，如定向力障礙，錯覺與幻覺合并共濟(jì)失調(diào)。頭孢咪琳和慶大霉素也可導(dǎo)致幻覺、譫妄、語無倫次等精神障礙。抗結(jié)核藥異煙肼可引起成人健忘癥狀，在大劑量應(yīng)用時，可致中毒性腦病，表現(xiàn)為人格改變。甲硝唑、替硝唑可致共濟(jì)失調(diào)、眩暈、精神錯亂或驚厥等。 (1)貧血 引起貧血的抗菌藥物物中，氯霉素占第一位，它可引起3種貧血：①紅細(xì)胞生成抑制所致的貧血為可逆性貧血，與藥物的劑量有關(guān)，為毒性反應(yīng)所致。②再生障礙性貧血，其發(fā)病與氯霉素的劑量無關(guān)，發(fā)病機(jī)理可能與過敏有關(guān)。③溶血性貧血，由于紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶所致，兩性霉素B可與細(xì)胞膜上的固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而發(fā)生溶血。青霉素類及頭孢菌素類偶可引起溶血性貧血。 (2)粒細(xì)胞減少 以氯霉素所致者最多見，新生霉素、慶大霉素、四環(huán)素、青霉素與個別的半合成青霉素類，頭孢菌素類、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所見。 (3)血小板減少 氯霉素亦可使血小板減少，頭孢菌素、青霉素類、兩性霉素B等均偶可引起血小板減少。 (4)凝血機(jī)制異常與誘發(fā)出血 大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林等)應(yīng)用時偶可出現(xiàn)凝血機(jī)制異常，近年來頭孢菌素中頭孢羥唑(頭孢孟多)、頭孢氧哌唑(頭孢哌酮)、頭孢噻肟、拉氧頭孢、頭孢匹胺等引起的凝血機(jī)能障礙與自發(fā)性出血反應(yīng)已引起臨床的重視。 肝臟損害部位的不同對其代謝影響程度不同。如病變累及肝小葉，則影響明顯，除多見病毒性肝炎外，尚見于酒精性肝炎病人；但在原發(fā)性膽汁肝硬化的早期，病變主要累及門脈區(qū)，對藥物肝內(nèi)代謝的影響并不明顯，直至末期肝實質(zhì)受損害才表現(xiàn)為肝臟代謝藥物功能的減退。 某些藥物對肝藥酶有誘導(dǎo)作用，如利福平在療程中血藥濃度可由于藥物肝內(nèi)代謝加速而降低，但在肝功能損害時，對藥酶的誘導(dǎo)作用減少，致血藥濃度較正常人明顯為高。新生兒期由于肝酶系統(tǒng)的不足，腎排泄能力的不完備，一些毒性大的抗菌藥物物，如主要經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺藥，主要自腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類等均應(yīng)盡量避免應(yīng)用。如確有指征應(yīng)用氨基糖苷類、氯霉素等時，必須在有血藥濃度監(jiān)測寫給藥，并個體化給藥，以保證治療安全有效。萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類、磺胺、呋喃類均不宜選用。新生兒應(yīng)用抗菌藥物物時不宜肌內(nèi)注射給藥；新生兒體重和組織器官的成熟與日俱增，藥動學(xué)過程不斷隨口齡的增長而變化，因此需按日齡的不同而調(diào)整給藥方案。對由衣原體、支原體所致感染的兒童，如造成呼吸、消化或泌尿系統(tǒng)感染，可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其可抑制衣原體、支原體或軍團(tuán)菌的生長。但長期應(yīng)用要注意兩點：一是避免與β內(nèi)酰胺類等繁殖期殺菌劑合用，可能發(fā)生拮抗反應(yīng)；二是注意其可引起肝臟損害。四環(huán)素、利福平、異煙肼、紅霉素酯化物均可引起肝臟損害，林可霉素、克林霉素、羧芐西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、頭孢呋辛、頭孢美唑、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢地嗪、伊米配能西司他丁(泰能)等均偶可引起血清AST或ALT升高?？拐婢幫颠?、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一過性升高，偶可致嚴(yán)重肝損害。 各種抗菌藥物口服后均可引起一些胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉等。最易引起上述癥狀的多為紅霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹諾酮等藥物?；瘜W(xué)性刺激是胃腸道反應(yīng)的主要原因，但也可能是腸道菌群失調(diào)的后果，或二者兼而有之?？咕幬?尤其是廣譜者)的大量應(yīng)用偶可引起偽膜性腸炎(尤以林可霉素較常見)或使腸道內(nèi)許多能合成維生素B族和維生素K的細(xì)菌受到抑制，進(jìn)而發(fā)生維生素B和維生素K的缺乏也會出現(xiàn)胃腸道征狀。 很多抗菌藥物物肌內(nèi)注射、靜注或氣溶吸入后可引起一些局部反應(yīng)。肌注后多發(fā)生局部疼痛或硬結(jié)；靜注或靜滴給藥后如濃度過高或速度過快?？蓪?dǎo)致血栓性靜脈炎，伴不同程度的疼痛和靜脈血管變硬。這一情況尤易發(fā)生于靜滴紅霉素乳糖酸鹽的過程中。 其他毒性反應(yīng)尚有四環(huán)素所致乳牙變黃，牙釉質(zhì)發(fā)育不全及嬰幼兒顱內(nèi)壓升高。氯霉素致早產(chǎn)兒、新生兒灰嬰綜合征；兩性霉素B可致心肌損害，導(dǎo)致心室顫動或心跳驟停，萬古霉素也有類似的報道。給予大劑量殺菌劑可因細(xì)菌迅速死亡，釋放大量內(nèi)毒素而引起治療休克等。四環(huán)素類抗生素可與新形成骨和牙齒中所沉積的鈣相螫合，從而引起牙齒的色素沉著牙釉發(fā)育不全，進(jìn)而易于發(fā)生齲齒，故對新生兒或8歲以下兒童禁用。 氟喹諾酮類藥不良反應(yīng)發(fā)生率約為5％，常見主要表現(xiàn)為短時間的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，均不重，一般不影響治療的完成。偶有頭痛、眩暈、抑郁、失眠或嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多不嚴(yán)重。但其最突出的不良反應(yīng)是對幼年動物的軟骨導(dǎo)致?lián)p害，使承重的骨關(guān)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)水泡和受損，雖在人類中尚未發(fā)現(xiàn)，但少數(shù)病例曾出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。因此，氟喹諾酮類藥物不宜用于骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的16歲的兒童。氯霉素類可致再生障礙性盆血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，特別是長期、大量使用時更甚，對兒童不宜使用。 (1)每一種抗菌藥物物均可發(fā)生一些毒性反應(yīng)，應(yīng)用任何抗菌藥物前應(yīng)充分了解其可能發(fā)生的各種反應(yīng)及防治對策，選擇品種、劑量和療程宜按生理和病理狀況及患者耐受能力來確定，不可盲目選用。走出超廣譜、高價位、大劑量、長療程、多聯(lián)合的治療誤區(qū)。要結(jié)合必要的實驗室檢查和藥敏試驗選擇用藥，因病施治，合理選用方可達(dá)到高效、低毒的目的。 (2)慎用毒性較強(qiáng)的抗菌藥物如氨基糖苷