【正文】 利 ? ? 1837年 1846年 Moth232。s 改善了膠囊的性能。 法國(guó)人 Lehuby 提出膠囊作為藥物的外衣，設(shè)計(jì)了兩部 分組成的膠囊，采用蘸膠法制備膠囊殼。 ? 1931年 Parke, Davis amp。 Arthur Colton 成功地設(shè)計(jì)和制造 了空心膠囊的自動(dòng)生產(chǎn)設(shè)備，并生產(chǎn)出世界上第一粒機(jī)制空心膠囊。 時(shí)至今日，空心膠囊生產(chǎn)線僅在此設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上稍加改進(jìn)，以提高 產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)效率。 學(xué)習(xí)內(nèi)容 ? 概述 ? ? ? 定義 分類 特點(diǎn) ? ? ? ? 硬膠囊劑 軟膠囊劑 腸溶膠囊劑 質(zhì)量要求 概 述 概述 ? 一、膠囊劑的定義 ? ? ? ? 系指將 藥物 （或加 有輔料） 充填于 空心硬質(zhì)膠囊 中 或 密封于 彈性軟 質(zhì)膠囊 中而制成的固體制劑。 主要供口服，但近年來也有用于直腸等腔道給藥的， 用法類似于栓劑。 構(gòu)成上述軟硬膠囊殼的材料（以下簡(jiǎn)稱囊材）都是 明膠、甘油、水以及其它的藥用材料，但比例不相 同，制備方法也不同。 現(xiàn)也有用甲基纖維素、海藻酸鈣（或鈉）、聚乙烯 醇、變性明膠及其他高分子材料，以改變膠囊劑的 溶解性能。 概述 ? 膠囊劑的分類 ? 依據(jù) 物性和外觀 ，可 分為 ? 硬膠囊 ? 系采用適宜的制劑技術(shù)，將藥物或加適宜輔料制成 粉末 、 顆 粒 、 小片 或 小丸 等充填于 空心膠囊 中。（藥 典） ? 軟膠囊 ? ? 俗稱膠丸 系將一定量的 液體藥物 直接包封，或?qū)⒐腆w藥物 溶解或分散 在適宜的賦形劑中制備成 溶液、混懸液、乳狀液 或 半固體 ， 密封于 球形或橢圓形 的軟質(zhì)囊材中，可用 滴制法 或 壓制法 制 備。（藥典） 一、概述 ? 膠囊劑的分類 ? 依據(jù) 釋放特性 ，可 分為 ? 腸溶膠囊 ? ? ? 系指硬膠囊或軟膠囊可用適宜的腸溶材料制備而得，也可用經(jīng)腸溶材 料包衣的顆?；蛐⊥杼畛淠z囊而制成。腸溶膠囊不溶于胃液，但能在 腸液中崩解而釋放活性成分。 外觀 實(shí)際上就是硬膠囊或軟膠囊劑中的一種， 區(qū)別 ? ? ? 囊殼 —— 加入 了特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理， 內(nèi)容物 —— 經(jīng)腸溶材料包衣 釋放 —— 在胃液中不溶解，僅在腸液 中崩解溶化而釋放出活性成分 ? 采用僅能在結(jié)腸部位溶解或酶解的高分子材料（如果膠鈣、丙烯酸樹 脂等）制成的膠囊，藥物僅在結(jié)腸部位釋放出來，稱為 結(jié)腸靶向膠囊 （ colon targeted capsules）達(dá)到一種定位給 藥的效果。 一、概述 ? 膠囊劑的分類 ? 依據(jù) 釋放特性 ，可 分為 ? ? ? ? 緩釋膠囊 —— 系指在水 中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中 緩慢地非 恒速釋放 藥物的膠囊劑。 控釋膠囊 —— 系指在水中或 規(guī)定的釋放介質(zhì)中 緩慢地恒 速或接近恒速釋放 藥物的膠囊劑。 外觀 實(shí)際上也是硬膠囊或軟膠囊 ， 區(qū)別 ? ? 內(nèi)容物 —— 緩控釋 單元 釋放速度 —— 一、概述 ? 膠囊劑的分類 ? 依據(jù) 囊材材質(zhì) ，可 分為 ? ? 明膠膠囊 植物膠囊 ? ? 羥丙甲纖維素 普魯蘭多糖 一、概述 ? 膠囊劑的特點(diǎn) ? 外觀光潔、美觀， ? ? ? 可使其具有各種顏色或印字，便于識(shí)別。 可將商標(biāo)、圖文等借助于食用色膏（俗稱油墨）印刷在 表面，可提高防偽功能和識(shí)別效果，增加的親和力，提 高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。 軟膠囊劑可塑性強(qiáng) ? ? 可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，便于服用； 提高藥物的穩(wěn)定性（光、氧、濕） 一、概述 ? 膠囊劑的特點(diǎn) ? 輔料用量少、藥物的生物利用度高（與片劑、丸劑 等相比） ? ? 可以減少輔料 藥物相互作用 ； 在胃腸液中分散快、吸收好、生物利用度高（ 3~10min 崩解、釋放） ； ? 可彌補(bǔ)其它固體劑型的不足（含液體成分或油）； ? ? 含油量高或液態(tài)的藥物難以制成丸、片時(shí)，可制成膠囊 服用量小、難溶于水、胃腸道不易吸收的藥物，可使其 溶于適當(dāng)?shù)挠椭校僦瞥赡z囊劑，以利吸收； 一、概述 ? 膠囊劑的特點(diǎn) ? 可以用于復(fù)方制劑、調(diào)釋制劑（緩控釋） 、定位釋 藥制劑； ? 可先將藥物制成顆粒、小丸、微丸、微球、微囊，然后 用不同釋放速率的高分子材料包衣，按需要的比例混勻 后裝入膠囊中，可制成緩釋、腸溶等多種類型的膠囊制 劑； 一、概述 ? 不宜制成膠囊劑的情況 ? ? ? ? 若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會(huì)使囊壁溶化 若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁囊壁軟化 若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使脆裂 由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺 激性藥物也不宜制成膠囊劑 硬 膠 囊 硬膠囊劑的制備 填充 、封口、拋光、包裝 制備空膠囊 制備填充物料 硬膠囊劑 ? 內(nèi)容物（可填充的物料） ? ? 形式 處方組成 ? 囊殼 ? ? ? 囊材組成 空膠囊制備工藝 規(guī)格質(zhì)量要求等 ? ? 硬膠囊劑的制備工藝 硬膠囊劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) 內(nèi)容物 ? 可填充物料的形式（見藥典） ? ? ? ? ? 1．將藥物 粉 末 直接填充。 2．將藥物加適宜的輔料如稀釋 劑、助流劑、崩解劑 等制成均勻的 粉末 、 顆粒 或 小片 。 3．將普通 小丸 、速釋小丸、緩釋小丸、控釋小丸或 腸溶小丸單 獨(dú)填充或混合后填充，必要時(shí)加入適量 空白小丸作填充劑。 4．藥物的 包合物 、 固體分散體 、 微囊 或 微球 。 5． 溶液 、 混懸液 、 乳狀液 等也可采用特制灌囊機(jī)填 充于空心膠囊中，必要時(shí)密封。 內(nèi)容物 ? ? 可填充物料的形式（見藥典） 粉末 顆粒 微丸 片劑 微囊 液體 糊劑 混合物 處方組成 ? 原則 —— 不論 其活性成分或輔料，均不應(yīng)造成膠囊 殼的變質(zhì)。 空膠囊 ? 空膠囊的組成 ? 主要成囊材料 —— 明膠 ? 來源 ? 骨膠－硬、脆，透明度差 ；皮膠－可塑性、透明度好 ? 制法： ? 酸法水解 (A型 )－ pH8~9 ；堿法水解 (B型 )－ pH4~5 ? 增塑劑 ? ? 增加韌性與可塑性，以保持彈性、柔軟性 、防碎裂 甘油 、山梨醇、 CMC－ Na、 HPC、油酸酰胺磺酸鈉等； ? 水 空膠囊 ? 空膠囊的組成 ? 明膠、增塑劑、水三者的比例決定了囊殼的硬度、柔 韌性 ? 增塑劑含量－－決定囊殼的柔韌性 ? ? 硬膠囊劑： 5% 軟膠囊劑： 20% ? 水含量決定－－囊殼的硬度和脆性 ? ? 硬膠囊劑： 12 ~ 15% 軟膠囊劑： 7 ~ 9% 空膠囊 ? 空膠囊的組成 ? ? ? ? ? ? 增稠劑 —— 為減小 流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入瓊脂 遮光劑 —— 對(duì)光敏感藥物加，如二氧化鈦 (2～ 3%) 著色劑 —— 為美觀和便于識(shí)別，加食用色素等； 防腐劑 —— 為防止霉變，可加 尼泊金等。 芳香劑 —— 食用香料 以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù) 具體情況加以選擇。 空膠囊 ? （栓模法） ? ? 增塑劑 防腐劑 著色劑 遮光劑 溶膠 → 蘸膠制坯 → 干燥 → 脫模 → 切割 → 整理 10000級(jí)，溫度 10~25℃ ， RH35%~45% 冷 風(fēng) 干燥室 溶膠 蘸膠制坯 干燥 脫模 切割 整理 空膠囊 ? ? ? 囊體呈圓筒狀，質(zhì)硬、具有彈性，應(yīng)光潔 ,色澤均勻 , 切口平整，無(wú)變形，無(wú)異臭。 外觀、長(zhǎng)度、厚度、無(wú)臭、無(wú)味、含水量（ 12～ 16 ％）、脆碎度、溶化時(shí)間（ 37 ℃ ， 30 min)、熾灼 殘?jiān)⑽⑸飳W(xué)檢查 空膠囊 ? 空膠囊的式樣、規(guī)格 ? ? 由囊帽、囊體兩節(jié)套合而成 有普通型，鎖口型（單、雙鎖口） 空膠囊 ? 空膠囊的式樣、規(guī)格 ? 可分為 ? ? ? （ 1）無(wú)色透明－ －不含色素及二氧化鈦 （ 2）有色透明－ －含色素，不含二氧化鈦 （ 3）不透明－－ －含二氧化鈦 空膠囊 ? 空膠囊的式樣、規(guī)格 ? 有 000、 00、 0、 5號(hào) 8種規(guī)格，其中 0~5號(hào)較為常用 規(guī)格 容積 (ml) 000 00 0 1 2 3 4 5 空膠囊 ? 空膠囊的選用 ? ? ? 藥物的充填 —— 容積控制 影響因素 —— 藥物密 度、晶態(tài)、顆粒大小、 確定型號(hào) —— 試裝 ? 原則 —— 根據(jù) 藥物劑量所占容積選擇最小的型號(hào) 空膠囊 ? 空膠囊的貯存 ： ? 陰涼、干燥、避光處，密閉容器， 1525 ℃ ， 3040% 硬膠囊劑的制備 填充 、封口、拋光、包裝 制備空膠囊 制備填充物料 物料的填充 ? ? 填充環(huán)境：溫度 25℃ ， RH 40% ① 少量生產(chǎn)，手工填充 物料的填充 ? ② 大量生產(chǎn)時(shí)，采用自動(dòng)填充機(jī)填充物料 ? ? ? 半自動(dòng)填充機(jī) 全自動(dòng)填充機(jī) 影響充填的四大因素 ? ? ? ? (1) (2) (3) (4) 環(huán)境 (相對(duì)濕度與溫度 ) 膠 囊質(zhì)量 機(jī)器工況 物料特性 封口 ? 目的 ? ? ? ① 防止假冒，提高用藥的安全性 。 ② 提高藥物對(duì)濕、對(duì)氧的穩(wěn) 定 性 。 ③ 防止內(nèi)裝揮發(fā)性藥物的揮發(fā)；④防止膠囊劑在生產(chǎn)、 包裝、 運(yùn)輸、 應(yīng)用過程中脫節(jié)、漏藥 。 ⑤ 掩蓋裝入膠囊內(nèi)藥 物的不良?xì)馕?, 方便患者用藥。 封口技術(shù)使膠囊劑應(yīng)用范圍更加廣泛 ,硬膠囊劑也可用于灌裝 特定液體內(nèi)容物 ,較之軟膠囊劑 ,工藝更簡(jiǎn)單 ,無(wú)崩解延遲問 題。 目前膠囊封口技術(shù)已受到國(guó)際社會(huì)的廣泛重視 , 《 美國(guó)藥典 》 (USP312NF26)已將硬膠囊制劑均 應(yīng)封口的建議列入附錄 中 ? 材料 ? 明膠液 (與空膠囊組成相同 ) ? 方法 ? ? ? 明膠液溫度 50?C 涂于帽節(jié)與 體節(jié)套合處縫隙 封口后烘干 封口 ? 硬膠囊封口方法有點(diǎn)封、 帶封、 囊口封、 自行扣封、 粘合及膠凝等。研究較多的有 ? ? ? ? ① 帶封 : 用與膠 囊制備相同材料的 明膠溶液 涂于膠囊套合處 , 此法干燥較慢 , 膠囊易變形 , 不易于工業(yè)化生產(chǎn)。 也有其它帶 封法的報(bào)道 , 如 PV P 與聚乙烯聚丙二醇的乙醇溶液為帶封膠 液 , 該法干燥較快 , 有利于工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó) Qualicap s 公司 已開始銷售試驗(yàn)室用硬膠囊封口機(jī) , 但未見用何種封口膠的報(bào) 道 。 ② 粘合封口 : 將 甲醛溶液 涂于膠囊套合處 , 利用甲醛固化方法 對(duì)膠囊封口 , 用該法封口的膠囊劑藥品儲(chǔ)存一定時(shí)間后 , 封口 處不易崩解 , 影響膠囊劑質(zhì)量 。 ③ 鎖口 (自行扣封 , conisnap ) : 鎖口空心膠囊可提高囊內(nèi)裝 藥物的穩(wěn)定性 , 防止膠囊在包裝、 運(yùn)輸過程中泄漏 , 但鎖口膠