美金剛的作用機(jī)制及臨床研究-文庫(kù)吧
2025-02-06 21:20 本頁(yè)面
【正文】 2+] mM [谷氨酸 ] 信號(hào)可被檢測(cè)到， 突觸變形性恢復(fù)， 學(xué)習(xí)和記憶形成。 用美金剛治療 AD的谷氨酸能傳導(dǎo) – II 18 阿爾茨海默病 正常狀態(tài) 阿爾茨海默病+美金剛 ?美金剛的抑制作用為電壓依從性 ?美金剛的非結(jié)合作用產(chǎn)生最佳抑制動(dòng)力學(xué) 美金剛減少 NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)的干擾，而非信號(hào)本身 19 美金剛的作用機(jī)制 – 總結(jié) ? 美金剛是一種電壓依賴(lài)性、中親和度、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑 ? 在阿爾茨海默病患者的大腦中，升高的谷氨酸水平有可能導(dǎo)致細(xì)胞膜的部分去極化， Ca2+ 通過(guò)NMDA受體內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生“背景噪音” ,持續(xù)升高的鈣離子水平還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性 ? 在病理狀態(tài)下，美金剛可以防止 Ca2+ 離子經(jīng)NMDA通道的內(nèi)流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性。但是由于美金剛具有電壓依賴(lài)性，在生理刺激下受體激活可不受其影響 20 美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用 21 ?淀粉樣蛋白 炎癥 代謝性應(yīng)激 自由基 Tau 蛋白 磷酸化 … NMDA 受體 細(xì)胞死亡 谷氨酸可能參與各種刺激總合所致的神經(jīng)毒性 細(xì)胞存活 22 Willard et al, (2022) Exp. Brain Res. 134, 5865 美金剛皮下注射20 mg/kg/day 25 20 15 10 5 0 5 * p * Control LPS LPS + memantine 在腦慢性炎癥模型中，美金剛保護(hù) 膽堿能神經(jīng)元 23 美金剛減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化 LPS LPS + memantine Control LPS LPS + memantine 24 在 APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠， 美金剛減少淀粉樣蛋白沉積 新目標(biāo)識(shí)別試驗(yàn) APP/PS1 tg 斑塊染色 APP/PS1 tg + memantine Wisniewski et al. ICAD 2022 25 NGF Ab 膽堿能缺乏 tau蛋白磷酸化 2月 4月 6月 8月 學(xué)習(xí)缺損 (目標(biāo)識(shí)別試驗(yàn) ) 出生 AD11小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)變性的表現(xiàn)，類(lèi)似 阿爾茨海默病 26 0 100 200 300 400 WT AD11 AD11+ memantine tau蛋白磷酸化 * * WT AD11 AD11+ memantine (AT8 Ser 202/205) 美金剛減輕 AD11小鼠 tau蛋白磷酸化 27 用美金剛治療 1年后，病人腦脊液中 磷酸化tau蛋白 減少 ? 11 AD 門(mén)診患者 (MMSE 423) ? Aβ42 和總 tau蛋白 (ttau)無(wú)改變 ? 磷酸化 tau蛋白 減少 (ptau 181) Gunnarson et al 2022 ICAD L in e P lo t ( E B IX A 1 1 p a t 3 2 v * 1 4 c )p ta u b a s e lin e p ta u o n e y e a rp ta u60801 0 01 2 01 4 01 6 01 8 02 0 02 2 02 4 02 6 02 8 03 0 0磷酸化 tau蛋白 顯著 減少，從124 (104150) ng/L降至 104 (90131) ng/L (p=) 28 ? 對(duì) NMDA誘導(dǎo)產(chǎn)生損傷后的 膽堿能神經(jīng)元有保護(hù)作用 ? 對(duì) 慢性神經(jīng)炎癥對(duì)膽堿能神經(jīng)元的效應(yīng)有保護(hù)作用，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化 ? 減少 A?在 APP/PS轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的沉積 ? 減少 AD樣模型 tau蛋白的磷酸化 美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用 29 美金剛的臨床研究 30 阿爾茨海默病的病程演進(jìn) 正常 MCI 輕度 中度 重度 NINCDS/ADRDA DSMIV 癡呆 CDR = 0 = = 1 = 2 = 3 MCI – 輕度認(rèn)知功能障礙 CDR – 臨床癡呆評(píng)分 31 AD癥狀進(jìn)展 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 MMSE Years BADL=基本日常生活能力 . Modified from Feldman et al. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1st ed. 1998. ?健忘 ?短期記憶喪失 ?反復(fù)提問(wèn) ?愛(ài)好、興趣喪失 ?應(yīng)用工具能力受損 ?命名不能 ?認(rèn)知缺陷進(jìn)行性發(fā)展 ?失語(yǔ) ?執(zhí)行功能障礙 ?基本日常生活能力受損 ?護(hù)理改變 ?激惹 ?睡眠改變 ?完全依賴(lài)：穿衣、進(jìn)食、洗澡 MCI 輕度 AD 中度 AD 重度 AD ?輕度主觀(guān)癥狀 ?客觀(guān)記憶喪失 ?功能正常 32 在 AD病程中日常生活能力(ADL)喪失 Galasko et al, 1997 25 20 15 10 5 0 MMSE score 功能進(jìn)行性喪失 最佳（獨(dú)立）行為喪失 25% 75% 赴約 打電話(huà) 獲得食物 /零食 獨(dú)自旅行 使用家居用品 發(fā)現(xiàn)個(gè)人物品 選擇衣服 穿衣 打扮 維持愛(ài)好 處理垃圾 清理桌子 行走 進(jìn)食 日
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