【正文】 點 ? 連續(xù)性 ? 多樣性 ? 解毒和致毒的雙重性 二 、致癌物質的生物轉化 致癌物質 : ? 芳香類化合物：苯并芘 (烴類 )，二甲基氨基偶氮苯 (偶氮類，奶油黃 )。 ? 雜環(huán)化合物： 1氧 4硝基喹啉 ? 脂肪族化合物：芥子氣 ? 有機鹵化物及無機物： 666及砷化物 ? 亞硝基化合物：二乙基亞硝胺及亞硝酸鹽類 ：黃曲霉素 B1最強 (真菌毒素 ) ：蘇鐵苷、香樟素 ：谷氨酸加熱 ?Glup2 ：如胺類與亞硝酸鹽 ?亞硝胺類 代謝轉變： 許多致癌物在體內(nèi)需經(jīng)過轉化而轉變?yōu)?活化型的致癌物 （含親電子基團），再以 DNA、 RNA和蛋白質（含親核基團）為靶分子，使基因產(chǎn)生突變、基因表達紊亂，表型異常，細胞形態(tài)及生物活性改變，導致細胞癌變。 致癌物質 活化產(chǎn)物 致癌作用 滅活反應 多環(huán)芳烴 7， 8二氫二醇 9， 10 皮膚癌、肺癌 經(jīng)重排，水解、結合 環(huán)氧苯并芘 芳香胺類 硫酸乙酰氨基芴 膀胱癌、肝癌、乳腺癌 被其他親核基團結合 二甲基氨基氮苯 NSO3O甲基氨基偶氮苯 大鼠肝癌 經(jīng)脫甲基、羥化反應、結合 黃曲霉毒素 B1 環(huán)氧化黃曲霉毒素 B1 肝癌 生成黃曲霉毒素醇類、結合 某些致癌物的生物轉化及致癌作用 藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況 區(qū)域 總量的 % 70kg人的體液（ L） 給 1g化合物后血漿濃度（ mg/L） 血漿 3 333 總細胞外液 20 14 71 總體液 55 38 26 組織結合 0～ 25 三、藥物的生物轉化 1. 藥物代謝的部位 肝臟： 微粒體 滑面內(nèi)質網(wǎng) 線粒體 肝外部位： 腸、腎、腦 等 ： I相反應 II相反應 藥物 代謝物 結合物 （氧化、水解、還原等） （結合） ? 藥物經(jīng)生物轉化的結局： ① 藥理活性消失； ②藥理活性不變； ③ 代謝活化或毒性化， 產(chǎn)生毒性代謝物。 變化類型 舉 例 作 用 藥理活性喪失 苯巴比妥 羥基苯巴比妥 (羥化 ) 催眠作用消失 氯環(huán)嗪 N氧化氯環(huán)嗪 (氧化 ) 抗組織胺作用消失 代謝活化 偶氮磺胺 磺胺 (還原 ) 抗菌作用 去氧安定 去氫皮質醇 (氧化 ) 鎮(zhèn)痛作用 藥理活性改變 異丙基異菸肼 異菸肼 (N脫烷基化 ) 抗結核作用 (抗抑郁作用 ) 可待因 嗎啡 (O脫甲基 ) 鎮(zhèn)痛作用 (鎮(zhèn)咳作用 ) 藥理活性不變 甲基安非他明 安非他明 (N脫甲基 ) 覺醒作用 (蘇醒作用 ) 丙咪嗪 去甲丙咪嗪 (N脫甲基 ) 抗抑郁 毒性化 撲熱息痛經(jīng) N羥化、還原后與 DNA、 RNA等分子結合 肝細胞壞死 藥物經(jīng)生物轉化引起藥理活性的變化 藥物引起肝損傷的類型 肝損傷類型 典型藥物或毒物 肝細胞死亡 對乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 脂肪肝 四氯化碳、 乙醇 、丙戊酸鈉 膽汁淤積 氯丙嗪、環(huán)孢素 A、 乙醇 膽道損傷 阿莫西林 、二苯氨基甲烷 肝硬化 乙醇 、雙芐基異喹啉類生物堿、 維生素 A 血管損傷 雙芐基異喹啉類生物堿 腫瘤 雄激素、黃曲霉素 第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常 膽紅素代謝及其異常 膽汁酸代謝及其異常 主要內(nèi)容 ： 一、膽紅素 (bilirubin)及其異常 1. 膽紅素的來源 （一） 膽紅素 (bilirubin)的生成與轉運 膽紅素 (bilirubin) 1） 衰老紅細胞破壞、降解 2）無效紅細胞生成 3）其他含血紅素輔基的蛋白質分解 分流膽紅素 （ 20%） 主流膽紅素 （ 80%） 紅細胞 血紅蛋白 Hb 氨基酸代謝 血紅素 珠蛋白 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 2. 膽紅素的生成 場所：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 血紅素 膽綠素（藍） 血紅素加氧酶系（ 微粒體） CO Fe2+ 膽綠素還原酶 （胞液） NADPH+H+ NADP+ 膽紅素（橙紅） (bilirubin) （紅） 膽紅素的性質 膽紅素為橙紅色， 脂溶性強 ， 極性弱， 極易自由透過生物膜， 毒性較高 。 競爭結合劑 意 義 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運輸形式 膽紅素－ α 1球蛋白 膽紅素－清蛋白復合體 增加膽紅素在血漿中的溶解度，有利于運輸 限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用 未結合膽紅素 (UCB） 間接膽紅素 Indirect bilirubin 3. 膽紅素的運輸 4. 膽紅素在肝細胞中的代謝 過程：攝取、結合 轉化 排泄 （ 1）攝取、結合 清蛋白 載體 蛋白 膽紅素 Y蛋白 膽紅素 Z蛋白 膽紅素 清蛋白 受體蛋白 膽紅素攝取的 有效性取決于 肝細胞膜上特異的受體蛋白 肝細胞內(nèi)載體蛋白 （次要） （ 2）轉化（滑面內(nèi)質網(wǎng)） UDPGA UDP UGT 葡萄糖醛酸膽紅素 膽紅素 bilirubin 結合膽紅素 （ CB） 直接膽紅素 Direct bilirubin 意義：即起到解毒作用，又可使其從膽汁中排出。 （ 3） 排泄 結合膽紅素 膽汁 腸道 （ CB） （毛細膽管） 80～ 90% 膽素 （糞排） 10～ 20% 門 V 肝 體循環(huán) 腎 （尿膽素原） 尿膽素 （尿排） 膽汁 5% 結合膽紅素 （ CB） 細菌 β 葡萄糖醛酸苷酶 GA 未結合膽紅素 （ UCB） 細菌（還原） 中膽素原 糞膽素原 尿膽素原 腸道 95% 膽紅素代謝 結合膽紅素與未結合膽紅素的定義 ?未結合膽紅素（ Unconjugated bilirubin,UCB） 即間接膽紅素 未經(jīng)肝細胞轉化 處理的膽紅素，包括：游離膽紅素、血中與蛋白質結合的膽紅素、 δ膽紅素； 具親脂疏水的性質。 ?結合膽紅素（ Conjugated bilirubin,CB） 即直接膽紅素 在肝細胞內(nèi) 經(jīng)過生物轉化與葡萄糖醛酸、硫酸結合而形成的膽紅素；具親水疏脂的性質。 膽汁中的膽紅素絕大多數(shù)為結合膽紅素 血液中的膽紅素絕大多數(shù)為未結合膽紅素 結合膽紅素與未結合膽紅素的區(qū)別 未結合膽紅素 結合膽紅素 別名 間接膽紅素 直接膽紅素 與葡萄糖醛酸結合 未