最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制-文庫(kù)吧
2025-01-01 01:47 本頁(yè)面
【正文】 數(shù)－ D值，使用對(duì)數(shù)規(guī)則，并用生物指示劑試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。v ?? 量化指標(biāo) + 計(jì)算 + 試驗(yàn)，使技術(shù)無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)成為工業(yè)界可執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌概念的理解v 某產(chǎn)品批量為 1萬(wàn)瓶， 10ml安瓿，每瓶 1000個(gè)孢子，D121=1分鐘，不同滅菌時(shí)間下的結(jié)果？v 滅菌 3分鐘， 從批看，所有產(chǎn)品有菌， 100%污染。從每一瓶看，有 1個(gè)菌，二者等同；v ?? 滅菌 4分鐘， 從批看，批產(chǎn)品孢子總數(shù)為 1000個(gè)，有一瓶應(yīng)是無(wú)菌的，污染概率 101。從每瓶看，也是 101。v ?? 滅菌 6分鐘時(shí)， 從整批看，還有 10個(gè)菌，分布在 10瓶中，污染品為 10，因批量為一萬(wàn)，污染概率為千分之一。從每瓶看，二者等同；v ?? 滅菌 8分鐘時(shí)， 從整批看，根據(jù)計(jì)算還有十分之一個(gè)菌，分布在一萬(wàn)瓶中，污染概率為十萬(wàn)分之一。從每瓶看，二者等同；v ?? “ 每批產(chǎn)品中，污染品的數(shù)量不得超過(guò)一百萬(wàn)分之一 ” 或 “ 一瓶產(chǎn)品中微生物存活的概率低于百萬(wàn)分之一 ” ，v 這二種提法只是無(wú)菌合格標(biāo)準(zhǔn)的不同表述方式。無(wú)菌概念的理解無(wú)菌保證值與 Fo、 D值及帶菌量的關(guān)系SAL ＝ F0/D – lgN0假定 D121為 1lgN234523415610生產(chǎn)中 Fo=8示意過(guò)度殺滅示意芽孢的耐熱參數(shù)： D值lgNt1234t1 t2Dv 指一定溫度下將微生物殺滅 90％ 或下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位所需要的時(shí)間。滅菌溫度對(duì) D值的影響115℃121℃125℃lgNt△ lgN=1D125 D121 D115滅菌溫度低時(shí)，達(dá)到同一滅菌效果的時(shí)間就長(zhǎng)F0值：達(dá)到同一滅菌效果的概念lgNtLgNoLgNt121℃ 117℃△LgNFTFoF0值即標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間指產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中獲得的與標(biāo)準(zhǔn)參照條件（ 121℃ ）相同滅菌效果的曝?zé)釙r(shí)間菌溫度系數(shù) Z值v ?? 使 D值變更一個(gè)對(duì)數(shù)單位滅菌溫度需升高或下降的度數(shù)；v ?? 實(shí)測(cè)細(xì)菌孢子的 Z值在 812℃ 之間，但計(jì)算滅菌率時(shí)， Z通常取 10℃ ；在干熱滅菌計(jì)算中， Z通常取20℃ ；v ?? 物理意義： Z大時(shí)，用升高溫度的辦法來(lái)改善滅菌效果時(shí)，收效不明顯。不同滅菌溫度下的滅菌率滅 菌溫度 ℃ 滅 菌率 L100 105 112 115 116 118 120 121 122 123 n滅菌率：為達(dá)到與某一溫度下滅菌 1分鐘相同的滅菌效果，在 121℃ 下滅菌所需要的滅菌時(shí)間 n100℃ 滅菌時(shí) 1分鐘，相當(dāng)于 121 ℃ 滅菌 ，即 Fo值為 。n105℃ 滅菌 40分鐘時(shí)， Fo約為 1分鐘，能使 D值為 1分鐘的芽孢數(shù)量下降 1個(gè)對(duì)數(shù)單位無(wú)菌檢查的局限性v 歷史的教訓(xùn) ：? 1962年，美國(guó) FDA頒布第一部 GMP? 19701975年，美國(guó)輸液污染至敗血癥 400多起 有問(wèn)題的產(chǎn)品全部通過(guò)了無(wú)菌檢查v1973年的英國(guó)藥典和 1980年 USP增補(bǔ)版提到了無(wú)菌的量化標(biāo)準(zhǔn) vFo不小于 8分鐘 ,經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品中污染菌存活的概率不大于百萬(wàn)分之一。v中國(guó)藥典在 2022版起，收載了此標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)菌檢查的局限性v 無(wú)菌的定義? 理論上：無(wú)菌＝?jīng)]有任何活的微生物? 實(shí)際上：我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活微生物存在v 無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行 100%檢驗(yàn)? 無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于 “ 可能性 ” 的判斷v 無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性? 只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)? 對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于 “ 是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng) ”? 培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的v 我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)無(wú)菌檢查的局限性v 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%)v 試驗(yàn)批量： 60,000支v 試驗(yàn)方法：按無(wú)菌測(cè)試方法真 實(shí) 的不合格率 測(cè)試 20支 樣 品不合格的可能性測(cè)試 40支 樣 品不合格的可能性1％ % %5％ % %15％ % %30％ % %滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系無(wú)菌保證要素 如何實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無(wú)菌最終滅菌藥品生產(chǎn)中微生物污染控制工藝生產(chǎn)中微生物污染控制重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的主要內(nèi)容v ?? 人員管理 。 v 生產(chǎn)工藝管理（技術(shù)、流程、設(shè)備）；v ?? 空氣凈化、環(huán)境管理； ??v 制藥工藝用水管理。 ??一、人員的管理v 人是潔凈室最大的污染源，占 90%左右。一般男性每人每分鐘向周圍排放 1000個(gè)以上的含菌粒子，女性為 750個(gè)以上。穿無(wú)菌服時(shí)，靜止時(shí)的發(fā)菌量為 10~300個(gè) /min，一般活動(dòng)時(shí)發(fā)菌量為 150~1000個(gè) /min，行走時(shí)發(fā)菌量為 900~2500個(gè) /min?？人砸淮伟l(fā)菌量為 70~700個(gè) /min，噴嚏一次為 4000~60000個(gè)/min。所以在潔凈室中，人的數(shù)量和活動(dòng)應(yīng)有特別嚴(yán)格的限制。人員的管理v 人是最大的污染源v 坐著不動(dòng)能產(chǎn)生v 100,000個(gè)顆粒人員的管理走能產(chǎn)生5,000,000個(gè)顆粒人員的管理跑能產(chǎn)生15,000,000個(gè)顆粒人員的管理人體攜帶的微生物根據(jù)衛(wèi)生情況不同因人而異人員的管理人體內(nèi)外表面廣泛存在微生物人員的管理難以覺(jué)察的口腔微滴人員的管理和培訓(xùn)v 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。v 人員除必要的著裝、清潔和消毒措施以外，還應(yīng)特別注意，不應(yīng)裸手接觸任何已清潔的產(chǎn)品容器，或已滅菌的過(guò)濾器、灌裝器具等與產(chǎn)品接觸的部位。潔凈區(qū)更衣頭發(fā)應(yīng)完全包在帽子內(nèi)潔凈區(qū)更衣工作服的紐扣應(yīng)完全扣上潔凈區(qū)更衣鞋套不能有破損潔凈區(qū)更衣不能配戴手表、首飾無(wú)菌工作服的穿著v 穿著的順序? 由上而下v 穿著要領(lǐng)? 盡可能不要直接接觸無(wú)菌服的外表面無(wú)菌工作服的穿著面罩敞開(kāi)無(wú)菌工作服的穿著手套尺寸不對(duì)戴法不正確無(wú)菌工作服的穿著手套破損無(wú)菌工作服的穿著鞋套穿戴不正確10,000 級(jí)潔凈區(qū)更衣參考程序工作服管理－清洗、整理與滅菌無(wú)菌工作服的微生物控制污染產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)大處需取樣衣服袖管取樣示意衣服胸部取樣示意背部不需要取樣無(wú)菌工作服的微生物控制手指接觸碟試驗(yàn)無(wú)菌操作不要在更衣室交談無(wú)菌操作不操作時(shí)，應(yīng)將前臂和雙手放在前面，身體不能斜靠無(wú)菌操作無(wú)菌操作定時(shí)或在任何關(guān)鍵操作前，應(yīng)消毒手套無(wú)菌操作填寫(xiě)批記錄后，手套應(yīng)消毒
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