【正文】 步驟加以區(qū)分。 ? 生產(chǎn)過(guò)程中取樣與檢驗(yàn) ? 評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。 ? 結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)（ PAT）的使用提供依據(jù)。 28 質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用 ? 穩(wěn)定性研究 ? 結(jié)合 ICH其它指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 ? 偏差和超標(biāo)結(jié)果 ? 確定偏差和 OOS的嚴(yán)重程度，確定可能的根本原因和糾正措施，并對(duì)受影響的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià) ? 再試驗(yàn)期 /失效期 ? 對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。 29 主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具 ? 基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法 ? 流程圖 ? 檢查表 ? 過(guò)程圖 ? 因果分析圖 ? 失效模式與影響分析（ FMEA） ? 失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（ FMECA） ? 過(guò)失樹(shù)枝分析（ FTA） ? 危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP） ? 危害源可操作性分析（ HAZOP） ? 初步危害源分析（ PHA） ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過(guò)濾 ? 支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具 30 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖 ? 用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程 ? 在選擇步驟斷開(kāi) 流程圖 ?活動(dòng) ?開(kāi)始 ? 判斷 ?結(jié)果 ?活動(dòng) ?活動(dòng) ?No ?Yes 31 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表 ? 呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 ? 可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表 檢查表 ? 失控工藝調(diào)查 ? 常見(jiàn)問(wèn)題 ?□是 □否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？ ?□是 □否 是否不同的方法由不同人使用？ ?□是 □否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 ?□是 □否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 ?□是 □否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？ ?□是 □否 工藝輸入是否有變更？ ?□是 □否 是否人員疲勞影響工藝？ 32 ?RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具： 失效模式與影響分析（ FMEA） 工藝步驟 潛在失效模式 潛在失效影響 嚴(yán)重性 潛在原因 發(fā)生概率 現(xiàn)有控制 可控制性 優(yōu)先數(shù) 職責(zé)與目標(biāo)日期 采取措施后 嚴(yán)重性 發(fā)生概率 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性 ?應(yīng)用領(lǐng)域： ?風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分 ?風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控 ?設(shè)備與設(shè)施 ?分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù) 33 FMEA矩陣法 風(fēng)險(xiǎn)因素 發(fā)生幾率 嚴(yán)重程度 可預(yù)知性 各種原輔料微生物狀況 3 5 1 3X5X1＝ 15 中等風(fēng)險(xiǎn) 中間產(chǎn)品存放時(shí)間 1 5 1 1X5X1＝ 5 低風(fēng)險(xiǎn) ?低風(fēng)險(xiǎn)： (1~8), 中等風(fēng)險(xiǎn) (8~36) ，高風(fēng)險(xiǎn) (36~125). 34 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 功能或 需求 潛在 問(wèn)題 結(jié)果 或危害 s 分類 原因 o 現(xiàn)行措施 D RPN 改進(jìn)措施 責(zé)任 原材料 各種原輔料微生物狀況 微生物負(fù)荷超標(biāo) 5 中等 物料微生物限度不合格 3 增加物料微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 1 15 物料 存放 中間產(chǎn)品存放 微生物負(fù)荷超標(biāo) 5 中等 存放時(shí)限或條件不能滿足產(chǎn)品需要 1 存放時(shí)限驗(yàn)證 SOP規(guī)定存放時(shí)間 1 5 應(yīng)用示例 1. 口服制劑的微生物限度檢查 2. 工廠停電應(yīng)對(duì)方案 3. 偏差分級(jí) 4. 驗(yàn)證 5. 項(xiàng)目 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就像。 最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問(wèn)題。 機(jī)遇和優(yōu)勢(shì) ? 鼓勵(lì)透明決策 ? 使決策更科學(xué) ? 幫助交流 ? 多方面團(tuán)隊(duì)合作 ? 贏得各方的信任 ? 采用預(yù)防措施 ? 主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn) ? 共享知識(shí) ? 行為改變 ? 更好理解風(fēng)險(xiǎn)決策 ? 接受風(fēng)險(xiǎn) 肖志堅(jiān) 新版 GMP 無(wú)菌附錄及無(wú)菌工藝驗(yàn)證 38 無(wú)菌藥品修訂重點(diǎn) ? 無(wú)菌藥品附錄 ? 篇幅：約 1 萬(wàn)多字，與 WHO、歐盟相近 ? 使我國(guó)潔凈級(jí)別的劃分與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致 ? 增設(shè)了“吹 灌 封及隔離操作技術(shù)”二章 ? 培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) ? 明確無(wú)菌生產(chǎn)軋蓋要求 ? 強(qiáng)化了無(wú)菌生產(chǎn)的全過(guò)程監(jiān)控 ? 為實(shí)施國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件 39 鄧海根 – 對(duì)新版 GM要求的理解 潔區(qū)的劃分 40 潔凈 級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /米 3 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) Grade A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 A、 B級(jí)區(qū)的粒子分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) ? 目前 ISO 14644 “潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境”是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) ? EU， FDA， PIC/S， WHO修訂稿均采用其分級(jí)方法 ? 我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級(jí)限度值， 5181。m粒子限度 29來(lái)源于 ISO14644 中的分級(jí)公式： Cn=10N () , Cn是限度值， N是級(jí)別， D是粒徑， 即對(duì)于 ISO 5級(jí)，按 5181。m粒子計(jì)算： 105 () = ISO 級(jí)別 最高允許粒子計(jì)數(shù)值（粒子數(shù) /立方米） 181。m 5181。m ISO 5級(jí) 3 520 29 ISO 7級(jí) 352 000 2930 ISO 8級(jí) 35 20 000 29 300 41 為什么 A級(jí)區(qū) 5181。m粒子限度是 20？ ? 是人為設(shè)置，以示與 B級(jí)區(qū)的區(qū)別， ISO14644允許設(shè)置中間級(jí)別；相當(dāng)于 潔凈 級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /米 3 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) Grade A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3 520 000 29 000 Not defined Not defined 42 潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測(cè) ? 兩者不同 ? 劃分： ? ISO 14664 規(guī)定了級(jí)別限度和三個(gè)測(cè)試狀態(tài)，由各個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域自己規(guī)定分級(jí)方法和測(cè)試狀態(tài) ? EU 附錄一規(guī)定，在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)下測(cè)試，必須達(dá)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn) ? 監(jiān)測(cè)： ? 針對(duì)生產(chǎn)活動(dòng) ? 用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定取樣位置、取樣時(shí)間和取樣量 43 FDA不要求靜態(tài)測(cè)試？ ? 此說(shuō)法是一種誤解 ? FDA“無(wú)菌生產(chǎn)指南”第 5頁(yè)第一段：“潔凈區(qū)內(nèi)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過(guò)程中所獲得的微生物及微粒數(shù)據(jù)來(lái)考核和確定。 潔凈廠房的初始驗(yàn)證至少包括空態(tài)、靜態(tài)條件下對(duì)空氣質(zhì)量的評(píng)估意見(jiàn)。 廠房的確認(rèn)及級(jí)區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動(dòng)態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)（即設(shè)備運(yùn)行、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行操作），這點(diǎn)