【正文】 酶活性 ， 通常這個活性部位由 250個氨基酸組成 。 除此之外 ， 這類受體的胞內(nèi)區(qū)還可能含有 絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶 活性 ， 或者與 鳥苷酸環(huán)化酶 相連 。 根據(jù)胞內(nèi)區(qū)的酶活 性質(zhì)不同，可將這類受體分為四大家族。 激活受體自身含有的蛋白激酶活性 當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，這是蛋白激酶發(fā)揮催化功能的前提條件，共有三種形式的構(gòu)象變化。 配體結(jié)合導(dǎo)致單體二聚化 配體連接兩個單體 配體連接導(dǎo)致構(gòu)像改變 激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白激酶活性 這類受體的特征是：跨膜一次 ， 胞外區(qū)與配體結(jié)合 ， 關(guān)鍵序列為WSXWS； 膜內(nèi)區(qū)不含蛋白激酶的功能域 ， 但在近膜處存在著細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶家族的結(jié)合區(qū)域 。 當(dāng)配體與受體結(jié)合后 ， 構(gòu)象發(fā)生改變 ， 受體與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶特異性結(jié)合 ， 并激活這些蛋白激酶的磷酸化活性 。 如 T淋巴細(xì)胞的 CD4受體在與配體結(jié)合后 ， 便能特異性地與細(xì)胞 內(nèi)的 Lck蛋白激酶結(jié)合，并激活之。 激活結(jié)合在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)上的 G蛋白 這些受體的特征是：跨膜七次 （ 7MT） 。 G蛋白 是一種 GTP/GDP結(jié)合型蛋白 ， 位于受體附近的膜內(nèi)側(cè)上 。 其無活性狀態(tài)是一個結(jié)合GDP的三聚體 （ a、 b、 g） ， 一旦受體與配體結(jié)合 ， 受體構(gòu)象發(fā)生改變 ， 導(dǎo)致 GDP為 GTP所取代 ， 這時 G蛋白解離成一個攜帶 GTP的亞基（ a） 和一個二聚體 （ b g） 。 單聚體或 /和二聚體再去激活其它的靶蛋白 ， 引起一連串級聯(lián)反應(yīng) ， 通常情況下 ， 最終刺激產(chǎn)生第二信使分子 cAMP， 離子通道的調(diào)節(jié)便是一例。 2C 信號分子的跨膜傳遞 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞外的信號分子 （ 配體 ） 特異性識別和結(jié)合細(xì)胞膜上的受體蛋白之后 ， 受體產(chǎn)生第一次應(yīng)答反應(yīng) ， 繼而 便將信號通過三種方式在胞質(zhì)中傳遞。 b 細(xì)胞質(zhì)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本形式 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子直接穿過胞質(zhì)到達(dá)細(xì)胞核 有些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子能直接被配體 受體復(fù)合物激活 ，并穿過胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核 。 受體被配體激活后做出的第一次應(yīng)答反應(yīng)就是將潛伏在胞質(zhì)內(nèi)受體附近的無活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子召集到自己的身邊 ，然后將之激活 。 具有這種性質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子包括SMAD家族 和 STAT家族的各成員 ， 其中 SMAD家族在其Ser殘基上被受體磷酸化激活而 STAT家族則在其 Tyr殘基 上被受體磷酸化激活。 信號通過腳手架蛋白逐次傳遞至細(xì)胞核 在相當(dāng)多的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中 ， 被配體激活的受體將信號逐次傳遞給下游腳手架蛋白 （ 驛站蛋白 ）構(gòu)成一系列的級聯(lián)反應(yīng) 。此時 ， 信號的載體是磷酸基團(tuán) ， 信號傳遞的形式是磷酸化反應(yīng)或 /和蛋白質(zhì)降解反應(yīng) ， 但許多蛋白質(zhì)降解步驟也是受磷酸化反應(yīng)控制的 。 以此機制進(jìn)行信號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 包 括 ： NFkB/Rel、 Wnt、 CI/GLI、Notch、 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑 信號通過第二信使分子傳遞至細(xì)胞核 在有些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中被配體激活的受體可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi) 第二信使分子 濃度的波動 ， 并依賴這些小分子或離子在胞質(zhì)中的擴散作用將信號傳遞至細(xì)胞核 。 具有上述功能的第二信使分子包括Ca2+和 磷酸肌醇酯 （ PIP）等 。 以此機制進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有： NFAT和 PLC等 信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。 2C 信號分子的跨膜傳遞 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 在某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中 ， 由配體 受體相互作用所產(chǎn)生的信號被傳遞到細(xì)胞核外側(cè)后 ， 還需要通過下列三種方式進(jìn)入核內(nèi) ， 進(jìn)而作用于相關(guān)基因的調(diào)控區(qū) ， 促進(jìn) 靶基因的轉(zhuǎn)錄。 c 細(xì)胞核中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本形式 激酶轉(zhuǎn)位作用 運載信號的蛋白激酶直接進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi) ， 并在核內(nèi)使相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸 化激活，調(diào)控靶基因的表達(dá)。 因子轉(zhuǎn)位作用 運載信號的蛋白激酶在細(xì)胞核外側(cè)使相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化激活 ， 后者再 進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控靶基因的表達(dá)。 抑制劑釋放作用 運載信號的蛋白激酶在細(xì)胞核外側(cè)使轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 抑制劑復(fù)合物磷酸化 ， 促使其釋放轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 ， 后者再進(jìn)入核內(nèi) 調(diào)控靶基因的表達(dá)。 2D G蛋白 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 異源三聚體 GTP/GDP結(jié)合蛋白 （ G蛋白 ） 是一類固定在細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)表面上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子 ， 它聯(lián)結(jié)受體和腳手架因子 ， 構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 。 與 G蛋白相偶聯(lián)的受體能響應(yīng)大量的激素 、 神經(jīng)遞質(zhì) 、 趨化因子 、 自分泌和旁分泌因子 。 G蛋白由三個不同的亞基 a、 b、 g構(gòu)成 ， 但當(dāng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時 ， 它們是以單亞基或二聚體的形式工作的 ， 即信號傳遞或者通過 Ga亞基或者通過 Gbg復(fù)合物進(jìn)行 目前已知的 G蛋白亞基分別為 Ga 20種、 Gb 6種、 Gg 11種。 2D G蛋白 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 根據(jù)序列相似性 ， G蛋白可分為四個家族： Gs、 Gi/Go、Gq/G1 G12/G13。 這四大 G蛋白家族能轉(zhuǎn)導(dǎo)數(shù)量眾多的胞外信號分子 。 同一種信號分子結(jié)合不同的受體 ， 可將信號傳遞給不同的 G蛋白家族 。 例如 ， 腎上腺素 信號分子通過 b腎上腺素受體 將信號傳遞到與受體偶聯(lián)在一起的 Gs上；通過 a2腎上腺素受體 被傳遞到 Gi上；通過 a1腎上腺素受體 則被傳遞到 Gq和 G11上 。 然后 ， 各類 G蛋白再通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控重要的細(xì)胞組分 ， 包括代謝酶類 、 離子通道以及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄機器 ， 這些細(xì)胞組分的運行和反應(yīng)決定了細(xì)胞的行 為和功能，如胚胎發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶、穩(wěn)態(tài)建立等。 a G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本特征 G蛋白四大家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) 2D G蛋白 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 b G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的構(gòu)成與功能 所有的 G蛋白都參與多重信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的構(gòu)成和運行 ， 最終將信號傳遞至不同的細(xì)胞機器上 ， 形成響應(yīng)速率和作用強度各不相同的生理效應(yīng) 。 例如 ， 在神經(jīng)元細(xì)胞中 ， cAMP可通過 PKA對離子通道實施 短期效應(yīng)；同時通過 Rap和 MAPK對轉(zhuǎn)錄機器實施長期影響。 所有的 G蛋白都調(diào)控 GTP酶（如 Rap和 Rho等）的活性。 所有的 G蛋白途徑或刺激或抑制一條或多條由 MAPK介導(dǎo)的分支 途徑。 Gs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Gs途徑是最早被鑒定的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 許多關(guān)鍵的概念 ， 如第二信使 、 蛋白磷酸化 、 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等就是來自于該途徑的研究 。 即便 經(jīng)歷了近二十年的研究， Gs途徑的新知識仍在不斷地增加。 Gs途徑的關(guān)鍵效應(yīng)分子是 cAMP。 信號分子 （ 如腎上腺素和糖原等 ） 與相應(yīng)的受體結(jié)合后 ， 激活 Gs的 a亞基 ， 后者 激活 腺嘌呤核苷酸環(huán)化酶 AC合成 cAMP。 cAMP有三大功能： （ 1） 直接開啟 CNGC離子通道； （ 2） 激活蛋白激酶 PKA， 后者即可開啟 L型 Ca2+離子通道 ,又可依次激活磷酸化酶激酶 PhosK和糖原磷酸化酶 GlyPhos， 導(dǎo)致糖原降解為葡萄糖； （ 3） 依次激活 GTP/GDP交換因子 EPAC、 GTP酶 Rap1有絲分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶 BRaf、 有絲分裂原激活的蛋白激酶的激酶 MEK、 有絲分裂原激活的蛋白激酶 MAPK， 后者進(jìn)入核內(nèi)激活 cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 CREB， 活化的 CREB再與相關(guān)基因的 轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件 CRE結(jié)合，促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄。 Gs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 配體 受體 Gs a AC cAMP PKA EPAC CNGC CREB CRE 質(zhì)膜 核膜 PDE 降解 Gi信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Gi信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 的主要特征是其 Ga能 抑制 AC的活性 。 許多重要的激素和神經(jīng)遞質(zhì) ， 如腎上腺素 、 乙酰膽堿 、 多巴胺 、 5羥色胺等 ， 都能利用 Gi和 Go途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號 。 該途徑為 百日咳毒素 所抑制 ， 其機制是百日咳毒素在 G蛋白 a亞基 C端的區(qū)域內(nèi)使其 ADP核苷酰化 ， 從而阻止 a 亞基與相應(yīng)的受體相互作用。 在 Gi途徑中 ， Ga亞基和 Gbg復(fù)合物均能單獨傳遞信號 。 例如 ， Gbg復(fù)合物至少能與四種效應(yīng)因子直接偶聯(lián) ， 間接偶聯(lián) Ras蛋白中的GTP酶活性 ， 進(jìn)而激活 MAPK。 一些重要的生理功能 （ 心臟起博活性 ）的毒覃堿性膽堿調(diào)控過程 ， 就是通過 M2毒覃堿性受體 與 Gi蛋白偶聯(lián) ，釋放出 Gbg復(fù)合物 ， 再由后者激活 K+離子通道 而實現(xiàn)的 。 Ga則能調(diào)控信號從 cSrc到 STAT3途徑和 Rap途徑的傳遞 ， 也能 抑制 AC的活性 。 Gq信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Gq信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的主要特征是被 鈣質(zhì)動用激素 激活 ， 并刺激細(xì)胞合成第二信使分子 三磷酸肌醇 （ IP3） 和 二?；视?（ DAG） 。IP3觸發(fā)鈣質(zhì)從胞內(nèi)鈣庫中的釋放 ， 而 DAG則負(fù)責(zé)召集 PKC到膜上并激活之 。 在很多類型的細(xì)胞中 ， 胞內(nèi)鈣質(zhì)的釋放能激活細(xì)胞表面上鈣庫操縱的 Ca2+通道 ， 導(dǎo)致胞外的 Ca2+流入胞內(nèi) 。 Gq的 a亞基 則能 通過蛋白酪氨酸激酶 PYK2激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 NFkB。 2D G蛋白 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 c Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 很多生長因子激活相應(yīng)的受體后 ， 通過效應(yīng)分子活化由原癌基因ras編碼的 Ras蛋白 ， 后者又依次激活其下游腳手架因子 ， 最終作用于靶基因的表達(dá) 。 Ras蛋白為多種生長因子信號傳遞過程所共有 ， 而且本身也是 G蛋白 家族的一個成員 ， 構(gòu)成一條獨立的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 。 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的腳手架蛋白包括： Ras蛋白 、 SH蛋白 、 Raf蛋 白 等。 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的腳手架蛋白 Ras蛋白 Ras蛋白是 原癌基因 ras的表達(dá)產(chǎn)物目前已發(fā)現(xiàn)有幾十種不同的 Ras樣蛋白 ， 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為三個主要家族： （ 1） Ras蛋白 ：哺乳細(xì)胞可表達(dá)四種真正的Ras蛋白 ， 分別由基因 Hras、 Nras、 KrasA、 KrasB編碼 ， 這類蛋白主要參與受體酪氨酸激酶的信號傳遞過程； （ 2） Rho/Rac蛋白 ：由基因 rho和 rac編碼 ， 與 Ras蛋白同源 ， 并介導(dǎo)細(xì)胞骨架的構(gòu)建； （ 3） Rab蛋白 ：由基因 rab編碼 ， 主要與物質(zhì) RasGTP RasGDP GTPGDP交換因子 GEF GTP酶激活蛋白 GAP 無活狀態(tài) 激活狀態(tài) 的跨膜運輸有關(guān)。 Ras蛋白是一類 GTP結(jié)合蛋白 ， 具有與 GTP和 GDP的結(jié)合特性 。 GTP酶激活蛋白 （ GAP） 激活 Ras蛋白內(nèi)在的 GTP酶活性；鳥苷酸解離抑制因子 GDI則抑制 R a s G D P與 RasGTP兩種狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化 。 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的腳手架蛋白 SH蛋白 SH蛋白家族因與原癌基因src編碼的 Src蛋白具有較高的同源序列及結(jié)構(gòu)相似性 ，因此而得名 。 其成員之一的生長因子受體結(jié)合蛋白 Grb由自磷酸化的受體蛋白激酶活性 ， 催化其磷酸化而被激活 ， 激活了的 Grb蛋白又去激活 GEF（ SOS） ， 后者使RasGDP轉(zhuǎn)化為 RasGTP因此 SH蛋白是連結(jié)受體與Ras蛋白之間信號傳遞的重 要分子。 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的腳手架蛋白 Raf 蛋白 Raf 蛋白是一種蛋白激酶 ，它能最終導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂原激活的蛋白激酶 MAPK激活 ， 其激活的方式也是磷酸化 ， 而且 Raf 蛋白本身又是RasGTP復(fù)合物的底物 。RasGTP使 Raf 蛋白磷酸