南華大學(xué)藥物化學(xué)第五章消化系統(tǒng)藥物-文庫(kù)吧
2024-12-25 03:24 本頁(yè)面
【正文】 7。兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同30研究方向167。假設(shè)：–如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)–[1， 4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)167。明確研究方向–通過(guò)Ｒ基的變化，增加 [1， 4]互變異構(gòu)體的量31甲硫咪脲167。側(cè)鏈次甲基換成硫原子–形成吸電子的含硫四原子鏈167。環(huán)的 5 位接上的甲基–使環(huán)上電子云密度增加32甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想167。生理 pH下，甲硫咪脲的 [1， 4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì) –體外試驗(yàn)：拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng) 89倍 –體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍167。活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求33甲硫咪脲167。在初步的臨床研究中，觀察到 –腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥167。試驗(yàn)被迫終止34西咪替丁167。用電子等排體 胍的取代物 替換硫脲基167。在胍的亞氨基氮上引入 氰基 –減少堿性167。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求35西咪替丁167。第一個(gè) H2受體拮抗劑藥物167。1976年在英國(guó)率先上市36與原有治療方法比較167。傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 –抗酸劑和手術(shù)167。這兩種方法都不使人滿意37西咪替丁在商業(yè)上的成功167。上市時(shí) 20美元 100粒167。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物?H2受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現(xiàn)是合理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典實(shí)例3839諾貝爾獎(jiǎng)?wù)? However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁 Cimetidine 第一個(gè)上市的 H2受體拮抗劑，一問(wèn)世很快就成 為治療潰瘍病的 首選藥物。西咪替丁的主要結(jié)構(gòu)分為三部分： 咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基由于具有氰基，可導(dǎo)致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。41性質(zhì) ： ?呈弱堿性，稀礦酸中溶解 ?氰基在鹽酸中水解生成胍 ?Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類化合物區(qū)別） ?經(jīng)灼熱，放出 H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色（ 大部分 H2受體拮抗劑都含有帶硫的四原子鏈，均可以采用有機(jī)破壞后鑒別硫原子的方法進(jìn)行鑒別 ）。42臨床應(yīng)用167。治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)167。對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效167。中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療167。可用于增強(qiáng)免疫功能43☆ 西咪替丁的咪唑環(huán)與 P450酶結(jié)合可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時(shí)需加注意。44合成路線45代表藥物 雷尼替丁 Ranitidine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個(gè)上市的 H2受體拮抗劑46意義：Ranitidine的問(wèn)世突破了曾一度認(rèn)定的咪唑環(huán)是該類藥物與 H2受體 識(shí)別的必要結(jié)構(gòu) 這一假定。優(yōu)點(diǎn)：，速效，長(zhǎng)效。，無(wú)抗雄性激素作用。47結(jié)構(gòu)與命名167。N’甲基 N[2[ [ [ 5（二甲氨甲基） 2呋喃基 ] 甲基 ] 硫代 ] 乙基 ] 2硝基 1,1乙烯二胺 鹽酸鹽48理化性質(zhì)167。1，堿性167。2，水解性167。3，鑒別49堿性167。pKa(HB+) –在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解–飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)–用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量50鑒別反應(yīng)167。胍基的鑒別 : ( 硫酸銅＋氨水)167。含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙51體內(nèi)代謝167?？诜樟己?67。生物利用度為靜脈注射量的70% –藥物的大部分以原形隨尿排出–12小時(shí)排除 4050% 52發(fā)現(xiàn)167。Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究167。開(kāi)發(fā)公司的 metoo H2受體拮抗劑藥物167。開(kāi)始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功53發(fā)現(xiàn)167。選擇 呋喃環(huán) ，并用環(huán)外的 二甲氨基 以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性167。終于得到了成功54作用167。用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等167。較西咪替丁強(qiáng) 58倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高167。速效和長(zhǎng)效55副作用167。較西咪替丁小 –無(wú)抗雄性激素的副作用167。與其它藥物的相互作用也較小56構(gòu)效關(guān)系： 1 2 3 NHSCH3
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