【正文】 久的血藥濃度減少給藥次數(shù)的目的。 透過(guò)血腦屏障 血腦屏障 (blood brain barrier， BBB)是由緊密連接的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞所構(gòu)成，其外層由星形細(xì)胞的足突組成的一層堅(jiān)韌的膠質(zhì)膜所覆蓋，使得血液中的物質(zhì)不能從細(xì)胞連接的空隙中通過(guò)。在病理狀態(tài) 下， BBB 一方面可以防止血漿中的有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，對(duì)于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能有著重要意義；另一方面，它又阻止了各種藥物如抗生素、抗腫瘤藥及中樞活性藥物（如神經(jīng)肽）等進(jìn)入腦組織，使腦部疾病的治療變得較為困難。為了克服 BBB 對(duì)于治療藥物的屏障作用，人們嘗試了各種辦法，如調(diào)整滲透壓、制成前藥等，但都有一定的局限性。近年來(lái)，采用將藥物制成聚合物納米粒的辦法，顯示出較為理想的結(jié)果。 Gulyaev［ 14］ 等 將阿霉素的四種制劑：阿霉素的生理鹽水溶液，阿霉素的生理鹽水溶液加聚山梨酯80，阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納 米粒和用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒，按含藥5mg/kg給予大鼠靜脈注射。結(jié)果表明，用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒在腦組織中的濃度達(dá)到了 6μ g/g的水平，而其它三種制劑的濃度在檢測(cè)限 g/g以下。 藥物的納米粒子穿過(guò) BBB的機(jī)制可能為： ① 在腦毛細(xì)血管中的滯留與附著，造成血管內(nèi)外較高的濃度差，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。 ② 表面活性劑的存在致使內(nèi)皮細(xì)胞膜流動(dòng)性的增加，使藥物易于滲透進(jìn)入腦組織。 ③ 納米粒子促使腦內(nèi)皮細(xì)胞致密連接開(kāi)放，而使藥物以游離或與納米載體結(jié)合的方式滲 入腦組織。 ④ 納米粒子可以被內(nèi)皮細(xì)胞以胞飲的方式進(jìn)入腦組織。 ⑤ 與納米粒子結(jié)合的藥物可以被內(nèi)皮細(xì)胞層轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦組織。 ⑥ 聚山梨酯 80用作修飾材料時(shí)能夠抑制腦內(nèi)的藥物外輸系統(tǒng)，特別是 P糖蛋白的作用 ［ 15］ 。 中藥透過(guò)血腦屏障機(jī)制的研究報(bào)道較少，有關(guān)中藥納米粒子透過(guò)血腦屏障的研究更少。討某些中藥的納米粒子與血腦屏障間的作用，不僅有利于從機(jī)理上闡明中藥的作用方式，同時(shí)也為中藥制劑的臨床應(yīng)用提供有力的依據(jù)。 增加藥物的穩(wěn)定性 256 首先，納米載藥系統(tǒng)可以增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。藥物經(jīng)過(guò)載體的包裹形成了較為封閉的環(huán) 境，可有效地防止外界因素如光、熱、濕及氧等引起的氧化、還原、水解、光解等化學(xué)變化所導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性降低。其次，可以增加藥物的生物穩(wěn)定性，藥物在到達(dá)作用部位前應(yīng)保持其結(jié)構(gòu)的完整性，特別是多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。而人體是一個(gè)非常復(fù)雜的生化體系，藥物經(jīng)過(guò)各種途徑給藥后，在消化道、血液中將面臨各種酶的破壞，而納米載藥系統(tǒng)則可因載體的存在將藥物相對(duì)較完整地輸送到藥物作用部位。 中藥由于其來(lái)源的特殊性，在其生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中存在著較西藥更為復(fù)雜的穩(wěn)定性問(wèn)題，而在納米技術(shù)中藥物大部分是以藥物 載體形式出現(xiàn)，因而可大大提高中 藥制劑的穩(wěn)定性。 降低藥物的毒副作用 納米載藥系統(tǒng)降低藥物毒性的作用是與其上述的幾種特性相輔相成的。藥物納米粒子的靶向性在增加局部藥物濃度的同時(shí)降低了全身其它部位的濃度，從而大大降低了藥物的全身性毒性。 Losa 等 ［ 16］將美替洛爾制成聚合物納米囊的膠體分散液與普通的制劑具有相同的降眼壓作用，但由于結(jié)膜對(duì)納米囊的吸收較少，其阻斷心血管β受體的副作用如心動(dòng)過(guò)緩等則大大降低。藥物納米化后，絕對(duì)吸收量的增加可以使給藥劑量減少，同樣可以達(dá)到降低藥物毒副作用的目的。而藥物納米粒子的緩釋作用，使得血 藥濃度的波動(dòng)減小，從而提高藥物的安全性。 兩性霉素 B（ Amphotericin B）屬于多烯類(lèi)的廣譜抗真菌藥，幾乎對(duì)所有致病真菌都有良好的抗菌活性。但其不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如發(fā)生急性寒顫、發(fā)燒、慢性腎功能損傷、造血系統(tǒng)損害等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重地制約了它在臨床的應(yīng)用。 Espuelas［ 17］ 等將其制成兩性霉素 B 的聚 ε 己內(nèi)酯納米球，其急性毒性明顯低于常規(guī)兩性霉素 B 制劑 Fungizone， 前者 LD50 為 ，而后者為。且腎毒性大大降低。 雖然中藥通常被認(rèn)為具有較小的毒性，但 其中也有象吡霜、雷公藤等具有良好的療效但同時(shí)又有較強(qiáng)毒副作用的品種，從納米制劑技術(shù)上述特點(diǎn)來(lái)看，它在降低中藥的毒性方面應(yīng)大有可為。 納米技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用 納米載藥系統(tǒng)是納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合所產(chǎn)生的新興技術(shù)，它所具有的藥物緩控、釋性和靶向性、提高藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用等特性，已成為國(guó)際藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。納米載藥系統(tǒng)主要采用聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體和微乳等載藥系統(tǒng)。利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)中藥納米新制劑，可望解決中藥劑型存在的生物利用度低等問(wèn) 題。目前研究開(kāi)發(fā)的納米載藥系統(tǒng)對(duì)中藥新劑型研究在一定程度上具有可移植性。同時(shí)，由于納米載藥系統(tǒng)中諸 257 如微乳技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒中的高壓乳勻技術(shù)等已較為成熟，將這些技術(shù)應(yīng)用于中藥納米新劑型的開(kāi)發(fā)，技術(shù)上是可行的。但總的說(shuō)來(lái)，仍處于起步階段。 中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)來(lái)自于中藥中的活性成分，這些化學(xué)成分可能是某單一化合物 (即有效成份 )，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群，有些中藥甚至以全藥入藥。對(duì)于從中藥中提取的單一有效成份如紫杉醇、喜樹(shù)堿等而言，其納米化制備類(lèi)似于合成藥，因而其研究在技術(shù)上相對(duì)較易實(shí)現(xiàn)。納米載 藥系統(tǒng)在這方面的應(yīng)用已有大量報(bào)道，目前這類(lèi)藥物已有多種制劑進(jìn)入臨床研究階段。從目前的情況來(lái)看，可以大量獲得單一有效成份的中藥并不多，這就意味著納米載藥系統(tǒng)在這一層次上的應(yīng)用受到一定限制。而以中藥有效部位為主要活性成份的制劑占有相當(dāng)比例，這一方面體現(xiàn)了中藥多成份、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，同時(shí)具有原料較有效成份容易獲得，成本相對(duì)低廉的特點(diǎn)。因此，以有效部位作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點(diǎn)無(wú)疑具有更現(xiàn)實(shí)的意義。對(duì)于中藥有效部位，由于其組成的多樣性其納米化制備是較復(fù)雜的，要研究的問(wèn)題還很多。利用其結(jié)構(gòu)或性質(zhì)相近的特點(diǎn)選擇 適當(dāng)?shù)妮o料和工藝，使其多組分同時(shí)實(shí)現(xiàn)納米化，可能是解決問(wèn)題的途徑之一。對(duì)于中藥 (植物、動(dòng)物和礦物 )的全藥，由于組成復(fù)雜且性質(zhì)差異較大，實(shí)現(xiàn)納米化的方法除超細(xì)粉碎以外有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。 超細(xì)粉碎 粉碎是中藥材加工最常用的方法之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新的粉碎機(jī)械不斷涌現(xiàn)，粉碎所能達(dá)到的粒度越來(lái)越小，使中藥粉末的粒度由細(xì)粉的尺度 10μ m~1000μ m 進(jìn)入到超細(xì)粉的尺度 m ~10μ m。經(jīng)過(guò)超細(xì)粉碎的中藥材，最直接的效應(yīng)就是由于表面積增大而導(dǎo)致的藥物吸收增加，相應(yīng)地生物利用度得到提高，服用劑量減 小，資源的利用率提高。 超細(xì)粉碎的基本原理就是應(yīng)用粉碎機(jī)械做功以各種方式 (撞擊、氣流等 )產(chǎn)生的巨大沖擊力和剪切力使原料破碎成細(xì)微的粒子。目前，超細(xì)粉碎應(yīng)用較多的方法是氣流粉碎、振動(dòng)磨粉碎、攪拌磨粉碎等，上述粉碎設(shè)備一般均與超細(xì)分級(jí)設(shè)備聯(lián)合使用。 氣流粉碎是用高速氣流來(lái)實(shí)現(xiàn)干式物料超微粉碎的方法。原料經(jīng)過(guò)粗粉碎、細(xì)粉碎后進(jìn)入氣流粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過(guò)粉碎室內(nèi)的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速?zèng)_擊以及粉料互相撞擊下達(dá)到粉碎的目的。在上升氣流的作用下被粉碎物料進(jìn) 入分級(jí)室進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。振動(dòng)磨和攪拌磨一般應(yīng)用比表面積較大 (如粒徑為幾毫米 )耐磨的材料作為介質(zhì)，利用介質(zhì)的慣性或介質(zhì)與原料劇烈的相對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生沖擊力和相互的研磨達(dá)到粉碎的目的。 超細(xì)粉碎可顯著增加藥材中有效成份的溶出。例如，普通決明子藥材水煎煮 提取 15min 后，大黃酚的提取率只有 ％ (以索氏提取器為 100％計(jì) )，而經(jīng)不同條件超微粉碎后決明子的提取率分別提 258 高到 ％、 ％、 ％ ［ 18］ 。 超細(xì)粉碎在中藥制劑中的應(yīng)用范圍正在不斷拓寬。靈芝含有豐富的氨基酸和微 量元素，具有激活免疫功能、抗腫瘤、抗血栓等作用，超微粉碎后，靈芝孢子破壁率可達(dá) 95%以上，療效發(fā)揮更加完全。李春華等 ［ 19］ 利用振動(dòng)磨粉碎方法得到了色澤好、品質(zhì)高、無(wú)污染、粒徑在 5μ m~10μ m 的珍珠超細(xì)粉體。張?zhí)m英等 ［ 20］ 采用超細(xì)粉碎技術(shù)對(duì)原生藥材進(jìn)行微粉化，制成的糖泰膠囊和芩連膠囊經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，與傳統(tǒng)粉碎技術(shù)制備的制劑比較可明顯提高其藥效。 但是，超細(xì)粉碎在中藥研究中的應(yīng)用還存在一些問(wèn)題，首先，中藥材的超細(xì)粉碎雖然能使原料的粒徑達(dá)到 m~10μ m 的超細(xì)尺度，但大部是分布 1μ m~10μ m 左右。如 何批量、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地獲得 m~1μ m 的細(xì)粉是一個(gè)尚待研究的技術(shù)問(wèn)題。其次，經(jīng)過(guò)超細(xì)粉碎后原料的粒子具有較高表面能，極易產(chǎn)生團(tuán)聚現(xiàn)象，化學(xué)不穩(wěn)定性增加。如何克服團(tuán)聚，使中藥材的超細(xì)粉能夠穩(wěn)定地用于后續(xù)的制劑，是我們所面臨的另一課題。另外，相當(dāng)一部分中藥材中含有許多無(wú)效成分，如植物中的纖維素、鞣質(zhì)等，對(duì)這些物質(zhì)的超細(xì)粉碎顯然是沒(méi)有意義的，用什么樣的原料進(jìn)行超細(xì)粉碎，是全藥、有效部位還是有效成份？對(duì)于以全藥入藥的中藥，超細(xì)粉碎具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，而對(duì)于中藥有效部位和有效成份，可根據(jù)需要既可采用超細(xì)粉碎技術(shù)， 也可采用其它較超細(xì)粉碎更有效的技術(shù)如聚合物納米粒、脂質(zhì)體、微乳等方法對(duì)其實(shí)現(xiàn)納米化處理。 聚合物納米粒 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為 1~1000nm的載藥系統(tǒng)。聚合物由于結(jié)構(gòu)的可修飾性，在納米載藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米?？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布，具有控釋和靶向特性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ RES）所吞噬，這為治療 RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓 的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面，對(duì)于非 RES系統(tǒng)的靶向給藥，可以通過(guò)親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法，減少 RES系統(tǒng)對(duì)納米粒的吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。目前，作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸（ PLA）、聚乙交酯（ PLG）、聚氰基丙烯酸酯系列（ PCA）、聚己內(nèi)酯（ PCL）、聚乳酸 乙醇酸共聚物（ PLGA）、白蛋白、凝膠和殼聚糖等。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類(lèi)，包括 溶劑乳蒸發(fā)法 ［ 21］ 、超臨界流體法 ［ 22］ 、界面聚合法 ［ 23］ 、鹽析法等。詳見(jiàn)本書(shū)第 5章。 Storm 等 ［ 24］ 用可生 物降解的聚酸酐制備的喜樹(shù)堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入，可顯著延長(zhǎng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間：對(duì)照組 17 天， %卡莫司丁聚合物 23 天， 20%喜樹(shù)堿聚合物 25 天， 50%喜樹(shù)堿聚合物 69 天 (P)。且在體內(nèi)喜樹(shù)堿從聚合物 (含藥 20%和 50%)中持續(xù)釋放時(shí)間均在 1000 h 以上。 259 聚合物粒子經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)男揎?，還可制成能根據(jù)人體晝夜節(jié)律的變化而發(fā)揮作用的脈沖給藥系統(tǒng)和自調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)，如 pH 反應(yīng)性的 ［ 25］ 及糖反應(yīng)性 ［ 26］ 的給藥系統(tǒng)。也可修飾成受外界條件調(diào)節(jié)控制的給藥系統(tǒng)如磁控制