【正文】 久的血藥濃度減少給藥次數的目的。 透過血腦屏障 血腦屏障 (blood brain barrier， BBB)是由緊密連接的腦毛細血管內皮細胞所構成，其外層由星形細胞的足突組成的一層堅韌的膠質膜所覆蓋，使得血液中的物質不能從細胞連接的空隙中通過。在病理狀態(tài) 下， BBB 一方面可以防止血漿中的有害物質進入腦組織，對于維持中樞神經系統(tǒng)的正常功能有著重要意義；另一方面，它又阻止了各種藥物如抗生素、抗腫瘤藥及中樞活性藥物（如神經肽）等進入腦組織，使腦部疾病的治療變得較為困難。為了克服 BBB 對于治療藥物的屏障作用，人們嘗試了各種辦法，如調整滲透壓、制成前藥等，但都有一定的局限性。近年來，采用將藥物制成聚合物納米粒的辦法，顯示出較為理想的結果。 Gulyaev［ 14］ 等 將阿霉素的四種制劑：阿霉素的生理鹽水溶液，阿霉素的生理鹽水溶液加聚山梨酯80，阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納 米粒和用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒，按含藥5mg/kg給予大鼠靜脈注射。結果表明，用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒在腦組織中的濃度達到了 6μ g/g的水平，而其它三種制劑的濃度在檢測限 g/g以下。 藥物的納米粒子穿過 BBB的機制可能為： ① 在腦毛細血管中的滯留與附著，造成血管內外較高的濃度差，從而導致內皮細胞對藥物的轉運。 ② 表面活性劑的存在致使內皮細胞膜流動性的增加，使藥物易于滲透進入腦組織。 ③ 納米粒子促使腦內皮細胞致密連接開放，而使藥物以游離或與納米載體結合的方式滲 入腦組織。 ④ 納米粒子可以被內皮細胞以胞飲的方式進入腦組織。 ⑤ 與納米粒子結合的藥物可以被內皮細胞層轉運進入腦組織。 ⑥ 聚山梨酯 80用作修飾材料時能夠抑制腦內的藥物外輸系統(tǒng)，特別是 P糖蛋白的作用 ［ 15］ 。 中藥透過血腦屏障機制的研究報道較少，有關中藥納米粒子透過血腦屏障的研究更少。討某些中藥的納米粒子與血腦屏障間的作用，不僅有利于從機理上闡明中藥的作用方式，同時也為中藥制劑的臨床應用提供有力的依據。 增加藥物的穩(wěn)定性 256 首先，納米載藥系統(tǒng)可以增加藥物的化學穩(wěn)定性。藥物經過載體的包裹形成了較為封閉的環(huán) 境，可有效地防止外界因素如光、熱、濕及氧等引起的氧化、還原、水解、光解等化學變化所導致藥物穩(wěn)定性降低。其次，可以增加藥物的生物穩(wěn)定性，藥物在到達作用部位前應保持其結構的完整性，特別是多肽和蛋白質類藥物。而人體是一個非常復雜的生化體系，藥物經過各種途徑給藥后，在消化道、血液中將面臨各種酶的破壞，而納米載藥系統(tǒng)則可因載體的存在將藥物相對較完整地輸送到藥物作用部位。 中藥由于其來源的特殊性，在其生產、貯存和使用過程中存在著較西藥更為復雜的穩(wěn)定性問題，而在納米技術中藥物大部分是以藥物 載體形式出現，因而可大大提高中 藥制劑的穩(wěn)定性。 降低藥物的毒副作用 納米載藥系統(tǒng)降低藥物毒性的作用是與其上述的幾種特性相輔相成的。藥物納米粒子的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其它部位的濃度，從而大大降低了藥物的全身性毒性。 Losa 等 ［ 16］將美替洛爾制成聚合物納米囊的膠體分散液與普通的制劑具有相同的降眼壓作用，但由于結膜對納米囊的吸收較少，其阻斷心血管β受體的副作用如心動過緩等則大大降低。藥物納米化后，絕對吸收量的增加可以使給藥劑量減少，同樣可以達到降低藥物毒副作用的目的。而藥物納米粒子的緩釋作用，使得血 藥濃度的波動減小，從而提高藥物的安全性。 兩性霉素 B（ Amphotericin B）屬于多烯類的廣譜抗真菌藥，幾乎對所有致病真菌都有良好的抗菌活性。但其不良反應多且嚴重，如發(fā)生急性寒顫、發(fā)燒、慢性腎功能損傷、造血系統(tǒng)損害等，這些不良反應的發(fā)生嚴重地制約了它在臨床的應用。 Espuelas［ 17］ 等將其制成兩性霉素 B 的聚 ε 己內酯納米球，其急性毒性明顯低于常規(guī)兩性霉素 B 制劑 Fungizone， 前者 LD50 為 ，而后者為。且腎毒性大大降低。 雖然中藥通常被認為具有較小的毒性，但 其中也有象吡霜、雷公藤等具有良好的療效但同時又有較強毒副作用的品種，從納米制劑技術上述特點來看，它在降低中藥的毒性方面應大有可為。 納米技術在現代中藥研究中的應用 納米載藥系統(tǒng)是納米技術與現代藥劑學結合所產生的新興技術，它所具有的藥物緩控、釋性和靶向性、提高藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用等特性，已成為國際藥物研制中的熱點和前沿。納米載藥系統(tǒng)主要采用聚合物納米粒、固體脂質納米粒、脂質體和微乳等載藥系統(tǒng)。利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，開發(fā)中藥納米新制劑，可望解決中藥劑型存在的生物利用度低等問 題。目前研究開發(fā)的納米載藥系統(tǒng)對中藥新劑型研究在一定程度上具有可移植性。同時，由于納米載藥系統(tǒng)中諸 257 如微乳技術、固體脂質納米粒中的高壓乳勻技術等已較為成熟，將這些技術應用于中藥納米新劑型的開發(fā)，技術上是可行的。但總的說來，仍處于起步階段。 中藥作用的物質基礎來自于中藥中的活性成分，這些化學成分可能是某單一化合物 (即有效成份 )，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群，有些中藥甚至以全藥入藥。對于從中藥中提取的單一有效成份如紫杉醇、喜樹堿等而言，其納米化制備類似于合成藥，因而其研究在技術上相對較易實現。納米載 藥系統(tǒng)在這方面的應用已有大量報道，目前這類藥物已有多種制劑進入臨床研究階段。從目前的情況來看，可以大量獲得單一有效成份的中藥并不多，這就意味著納米載藥系統(tǒng)在這一層次上的應用受到一定限制。而以中藥有效部位為主要活性成份的制劑占有相當比例，這一方面體現了中藥多成份、多靶點的特點，同時具有原料較有效成份容易獲得，成本相對低廉的特點。因此，以有效部位作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點無疑具有更現實的意義。對于中藥有效部位，由于其組成的多樣性其納米化制備是較復雜的，要研究的問題還很多。利用其結構或性質相近的特點選擇 適當的輔料和工藝，使其多組分同時實現納米化，可能是解決問題的途徑之一。對于中藥 (植物、動物和礦物 )的全藥，由于組成復雜且性質差異較大，實現納米化的方法除超細粉碎以外有待進一步開發(fā)。 超細粉碎 粉碎是中藥材加工最常用的方法之一。隨著科學技術的進步，新的粉碎機械不斷涌現，粉碎所能達到的粒度越來越小，使中藥粉末的粒度由細粉的尺度 10μ m~1000μ m 進入到超細粉的尺度 m ~10μ m。經過超細粉碎的中藥材，最直接的效應就是由于表面積增大而導致的藥物吸收增加，相應地生物利用度得到提高，服用劑量減 小，資源的利用率提高。 超細粉碎的基本原理就是應用粉碎機械做功以各種方式 (撞擊、氣流等 )產生的巨大沖擊力和剪切力使原料破碎成細微的粒子。目前，超細粉碎應用較多的方法是氣流粉碎、振動磨粉碎、攪拌磨粉碎等，上述粉碎設備一般均與超細分級設備聯合使用。 氣流粉碎是用高速氣流來實現干式物料超微粉碎的方法。原料經過粗粉碎、細粉碎后進入氣流粉碎機進行超微粉碎。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過粉碎室內的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速沖擊以及粉料互相撞擊下達到粉碎的目的。在上升氣流的作用下被粉碎物料進 入分級室進行分級，分級后粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。振動磨和攪拌磨一般應用比表面積較大 (如粒徑為幾毫米 )耐磨的材料作為介質，利用介質的慣性或介質與原料劇烈的相對運動產生沖擊力和相互的研磨達到粉碎的目的。 超細粉碎可顯著增加藥材中有效成份的溶出。例如，普通決明子藥材水煎煮 提取 15min 后，大黃酚的提取率只有 ％ (以索氏提取器為 100％計 )，而經不同條件超微粉碎后決明子的提取率分別提 258 高到 ％、 ％、 ％ ［ 18］ 。 超細粉碎在中藥制劑中的應用范圍正在不斷拓寬。靈芝含有豐富的氨基酸和微 量元素，具有激活免疫功能、抗腫瘤、抗血栓等作用，超微粉碎后，靈芝孢子破壁率可達 95%以上，療效發(fā)揮更加完全。李春華等 ［ 19］ 利用振動磨粉碎方法得到了色澤好、品質高、無污染、粒徑在 5μ m~10μ m 的珍珠超細粉體。張?zhí)m英等 ［ 20］ 采用超細粉碎技術對原生藥材進行微粉化，制成的糖泰膠囊和芩連膠囊經動物實驗證明，與傳統(tǒng)粉碎技術制備的制劑比較可明顯提高其藥效。 但是，超細粉碎在中藥研究中的應用還存在一些問題，首先，中藥材的超細粉碎雖然能使原料的粒徑達到 m~10μ m 的超細尺度，但大部是分布 1μ m~10μ m 左右。如 何批量、穩(wěn)定、經濟地獲得 m~1μ m 的細粉是一個尚待研究的技術問題。其次，經過超細粉碎后原料的粒子具有較高表面能，極易產生團聚現象，化學不穩(wěn)定性增加。如何克服團聚，使中藥材的超細粉能夠穩(wěn)定地用于后續(xù)的制劑，是我們所面臨的另一課題。另外，相當一部分中藥材中含有許多無效成分，如植物中的纖維素、鞣質等，對這些物質的超細粉碎顯然是沒有意義的，用什么樣的原料進行超細粉碎，是全藥、有效部位還是有效成份？對于以全藥入藥的中藥，超細粉碎具有廣泛的應用價值，而對于中藥有效部位和有效成份，可根據需要既可采用超細粉碎技術， 也可采用其它較超細粉碎更有效的技術如聚合物納米粒、脂質體、微乳等方法對其實現納米化處理。 聚合物納米粒 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為 1~1000nm的載藥系統(tǒng)。聚合物由于結構的可修飾性，在納米載藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米粒可以改變藥物的體內分布，具有控釋和靶向特性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。納米粒在進入體循環(huán)后主要被網狀內皮系統(tǒng)（ RES）所吞噬，這為治療 RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓 的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面，對于非 RES系統(tǒng)的靶向給藥，可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術、抗體包裹技術或體外磁性導向技術等方法，減少 RES系統(tǒng)對納米粒的吞噬，延長體內的循環(huán)時間。目前，作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸（ PLA）、聚乙交酯（ PLG）、聚氰基丙烯酸酯系列（ PCA）、聚己內酯（ PCL）、聚乳酸 乙醇酸共聚物（ PLGA）、白蛋白、凝膠和殼聚糖等。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類，包括 溶劑乳蒸發(fā)法 ［ 21］ 、超臨界流體法 ［ 22］ 、界面聚合法 ［ 23］ 、鹽析法等。詳見本書第 5章。 Storm 等 ［ 24］ 用可生 物降解的聚酸酐制備的喜樹堿聚合物經顱內植入，可顯著延長神經膠質瘤大鼠的存活時間：對照組 17 天， %卡莫司丁聚合物 23 天， 20%喜樹堿聚合物 25 天， 50%喜樹堿聚合物 69 天 (P)。且在體內喜樹堿從聚合物 (含藥 20%和 50%)中持續(xù)釋放時間均在 1000 h 以上。 259 聚合物粒子經過適當的修飾，還可制成能根據人體晝夜節(jié)律的變化而發(fā)揮作用的脈沖給藥系統(tǒng)和自調節(jié)給藥系統(tǒng)，如 pH 反應性的 ［ 25］ 及糖反應性 ［ 26］ 的給藥系統(tǒng)。也可修飾成受外界條件調節(jié)控制的給藥系統(tǒng)如磁控制