【正文】 HC OC H2OHO HHO性質(zhì) ?氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，初無(wú)味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點(diǎn) 212～ 222℃ ，熔融時(shí)同時(shí)分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（ 1： 40）和丙酮（ 1： 80） 藥理作用 ?氫化可的松又稱(chēng)皮質(zhì)醇。主要藥理作用： ? 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤芟?、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。 ? 副作用： 對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 ? 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。 二 合成路線及其選擇 ?全合成需要 30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。 ?目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。 ?甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和 β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 ? 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及 C－ 17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8 28 38 48 58 68 7薯芋皂素劍麻皂素番 麻皂素豆甾醇β －谷甾醇膽甾醇?薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致， A環(huán)帶有羥基， B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為 Δ43酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到充分利用。 ?比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的 E、 F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉 E、 F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（ 88）。從 88到氫化可的松，除將 C－ 3羥基轉(zhuǎn)化為酮基， C－ 5,6雙鍵移到 C－ 4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。 薯芋制氫化可的松 OOOHC OA c OC H3C OOC H2O HO HOH8 2 薯芋皂素8 8開(kāi)環(huán) 裂解氫化可的松反應(yīng)過(guò)程 ?這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行。如 C3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有 Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。 C21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用 Δ16雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為 C17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C17位羥基剛好為 α－構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是 C11 β羥基的引入。 ?由于 C11位周?chē)鷽](méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化法完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專(zhuān)一性的在 C11位引入 α羥基，而后者引入 β羥基。 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO犁頭霉菌 黑根霉菌 工藝路線 三 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝 1. 3β醇 20酮 3醋酸酯的制備 2. 16α17α環(huán)氧黃體酮的制備 3. 17α羥基黃體酮的制備 4. Δ4孕甾烯 17α， 21二醇 3， 20二酮的制備 5. 氫化可的松的制備 氧化開(kāi)環(huán)，水解，消除等過(guò)程 工藝 ?將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，195～ 200℃ ，反應(yīng) 50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至 5℃ 以下，投入預(yù)先配制的氧化劑（由鉻酐、醋酸鈉和水組成），急劇升溫，在 60～ 70℃ 保溫反應(yīng)20min，加熱到 90～ 95℃ ，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得雙烯醇酮醋酸酯精品。 工藝 ? 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?20%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò) 30℃ ,加畢，降溫到 22177。 2℃ , 逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度30℃ 以下，加畢，保溫反應(yīng) 8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在 %以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在 184℃ 以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn) 184~190℃ 。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到 pH7~8, 加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流 ，冷卻到 100℃ 以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn) 207~210℃ ,收率 75%。 工藝 ? 將含量 56%的溴氫酸預(yù)冷到 15℃ 加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò) 24~26℃ ,加畢，反應(yīng) ，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到 16β－溴－ 17α－羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及 Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在 104Pa的壓力下通入氫氣，于 34~36℃ 滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到 65~68℃ 保溫 15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得 17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn)184℃ ，收率 95%。 工藝過(guò)程 ?在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的 1/3量，攪拌下投入 17α－羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至 0℃ 。將碘溶于其余 2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在 0177。 2 ℃ ,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng) ，加入預(yù)冷至－ 10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為 17α－ 21碘羥基黃體酮。加入 DMF總量的 3/4,使其溶解，降溫到 10 ℃ 左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到 90 ℃ ,再保溫反應(yīng) ，冷卻到－ 10 ℃ ,過(guò)濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn) 226 ℃ ,收率 95%。 工藝過(guò)程 ? 將犁頭霉菌（ Absidia orchidis)在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng) 7~9天，在 26~28℃ 溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿(mǎn)，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩? ? 將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào) pH為 ~,加入 %的豆油。在 120℃ 滅菌 ，通入無(wú)菌空氣，降溫到 27~28℃ ,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓 104Pa。通氣攪拌 28~32h。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào) pH值 ~,投入發(fā)酵體積的 %的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，氧化 8~14h，再投入%中間體化合物乙醇溶液，氧化 40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)終點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至 0~10℃ ,過(guò)濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195℃ 以上。母液中主要組分為 α體。 ?將粗品加入 16~18倍 8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷至 05℃ ，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn) 205℃ . ?上述分離物再加入 16~18倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至 0~5℃ ,過(guò)濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn) 212~222℃ ,收率 44%。 紫杉醇的生產(chǎn)工藝 內(nèi)容 一． 紫杉醇簡(jiǎn)介 二． 紫杉醇生產(chǎn)工藝 紫杉醇簡(jiǎn)介 1. 發(fā)展過(guò)程 2. 結(jié)構(gòu) 3. 名稱(chēng) 4. 藥理性質(zhì) 1 發(fā)展過(guò)程 ?天然提取 ?組織和細(xì)胞培養(yǎng) ?化學(xué)合成 2 紫杉醇的結(jié)構(gòu) \名稱(chēng) 5?, 20環(huán)氧 1?, 2?, 4?, 7?, 13?五羥基 紫杉 11烯 9酮 4乙酸酯 2苯甲酸酯 10乙?；?13[ (2’R, 3’S) N苯甲?；?3’苯基異絲氨酸酯 ] 理化性質(zhì)： ?針狀結(jié)晶（甲醇一水），熔點(diǎn)： 213℃ 216℃（分解）， [α]20D49176。 （甲醇）?？扇苡诩状?、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。 ?多烯紫杉醇是來(lái)自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。在臨床上，多烯紫杉醇作為化療藥物已經(jīng)廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等多種腫瘤，表明了較好的治療效果。其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使細(xì)胞發(fā)生 G2/M期阻滯，另外該藥還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。 藥理作用 ?紫杉醇對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤 B1 Lewis腫瘤、P388和 C38等癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制生長(zhǎng)作用；對(duì) KB細(xì)胞集落形成的抑制強(qiáng)度超過(guò)長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿；還能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細(xì)胞自然死亡，且癌細(xì)胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。 ?它是 20世紀(jì) 90年代國(guó)際上抗癌藥三大成就之一。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，抗癌作用機(jī)理獨(dú)特，其適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌，對(duì)食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)病惡化，遠(yuǎn)期骨髓毒性以及其他遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。 因此它是化學(xué)、化工及醫(yī)學(xué)中非常有用的一種物質(zhì)。 ?目前已有研究表明該藥具有良好的放療增敏作用，這個(gè)濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生 G2/M期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)其增敏作用，而射線作用于腫瘤細(xì)胞后最終也使細(xì)胞發(fā)生凋亡 。 ? 1992年 12月美國(guó) FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 100公斤紫杉醇大約能治療 5萬(wàn)多個(gè)腫瘤病人，現(xiàn)在國(guó)際市場(chǎng)上 1公斤紫杉醇的最低價(jià)格是 。 紫杉醇的來(lái)源 ?紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長(zhǎng)綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物。因其藥用價(jià)值巨大，世界各國(guó)將其列為“國(guó)寶”，素有“植物黃金”之稱(chēng)。目前在我國(guó)共有 4個(gè)種和 1個(gè)變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國(guó)紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。但在我國(guó)資源并不豐富。 ? 紫杉醇在野生紅豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位――― 樹(shù)皮中也只有萬(wàn)分之二左右。如果以紅豆杉樹(shù)皮為原料，每提取 1公斤紫杉醇就要活剝 10噸樹(shù)皮！美國(guó)的太平洋紅豆杉資源比中國(guó)多，早在 1992年美國(guó)政府就頒布法令，砍一棵紅豆杉罰款 1萬(wàn)美元。因此，國(guó)外就有人到中國(guó)來(lái)收購(gòu)紅豆杉樹(shù)皮， 20世紀(jì) 90年代初期，在云南曾刮起一股濫砍濫伐的歪風(fēng)，當(dāng)?shù)氐囊吧t豆杉幾乎遭受滅頂之災(zāi)。紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，要上百年才能成材，而 1公斤樹(shù)皮只賣(mài) 5元錢(qián)。 ? 1994年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所有關(guān)專(zhuān)家會(huì)同中國(guó)科學(xué)院的專(zhuān)家，在一次保護(hù)野生紅豆杉資源專(zhuān)題會(huì)議上向林業(yè)部建議我國(guó)亦應(yīng)頒布保護(hù)這種野生資源的法令。1995年野生紅豆杉被列為國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓”，嚴(yán)禁砍伐。 紫杉醇來(lái)源的最新設(shè)想 ?目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹(shù)皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護(hù)物種，所以要在地球上得到紫杉醇非常難。由于太空環(huán)境如微重力、高真空等條件與地面環(huán)境有天壤之別，可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，實(shí)驗(yàn)證明，在太空特殊環(huán)境的“洗禮”中，紫杉醇產(chǎn)生菌不但能夠存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出許