【正文】 無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 ? 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 ? 產(chǎn)生有毒物質(zhì) 4. 藥物的排泄 (excretion) ? 腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過(guò)率＋分泌率－重吸收率 ? 膽汁排泄 二、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (partment model) 一室模型 (onepartment model) X0 給藥量 K 消除速率常數(shù) 機(jī)體 二室模型 (twopartment model) X0 K10 K12 K21 V1 V2 2. 動(dòng)力學(xué)過(guò)程（速率過(guò)程 , rate process) 一級(jí)速率 (firstorder rate) 藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化 。 dc/dt=Kc 積分后得： c=c0eKt c0為初始血漿藥物濃度， K為一級(jí)消除速率常數(shù) ? 零級(jí)速率 （ zeroorder rate) ? 藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的 ，與體內(nèi)藥物濃度無(wú)關(guān) 。 ? 公式： dc/dt=K0 ? 積分后得： c=c0K0t ? K0為零級(jí)消除速率常數(shù) ? 飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ( MichaelisMenten kiics ： ? dc/dt=Vmc/(Km+c) ? Km為米氏常數(shù) ， Vm為最大速率 ? 當(dāng) Kmc時(shí) ， 即在低濃度時(shí) ， MM式可簡(jiǎn)化為： ? dc/dt=Vmc/Km ? 這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比 ， 相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué) 。 ? 當(dāng)當(dāng) cKm時(shí) ， 即在高濃度時(shí) ， MM式可簡(jiǎn)化為： ? dc/dt=Vm ? 表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過(guò)程。 ) 一房室模型 ? 1. 單次靜脈注射 ? c=c0ekt ? lgc=lgc0 – ? t1/2=? V=X0/C0 ? CL=KV Kt 二房室模型 ? 單次靜脈給藥 ? c=Aeαt + Beβt ? lgc=lgB–βt/ ? Lgcr=lgA–αt/ ? t 1/2α＝ ? t 1/2β＝ 三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1. 表觀分布容積（ Apparent volume of distribution, Vd ) ? Vd=X/C0 ? Vd的計(jì)算： Vd＝ X0/c0 (V外推 ) ? Vβ ＝ FX0/β .AUC (V面積 ) ? Vss=V1+V2+… (V穩(wěn)態(tài) ) ? 在一室模型中 ， V外推＝ V面積＝ V穩(wěn)態(tài) ? 在二室模型中 ， V外推 V面積 V穩(wěn)態(tài) ? 意義： ? 在于利用 Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷 ， 反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度 。 ? 體重 70kg的人 ， 血漿容積約 3L， 細(xì)胞間液約 9L， 細(xì)胞內(nèi)液約 28L， 血液以外的水分達(dá) 37L。 ? Vd 分布情況 ? 3~5L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中 ? 肝素 () 10~20L 分布在細(xì)胞外 ? 卡那霉素 () ? ~40L 分布細(xì)胞外液 ? 異煙肼 () ? 100~200L 分布 ‘ 深部 ’ 組織 ? 氯丙嗪 20 (220L/kg) ? （ Clearance,CL） ? 指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除 。 ? 表達(dá)式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV ? 總清除率 CLs=CLr+CLh+CLother ? CLr 腎清除率； CLh 肝清除率。 ? 3. 消除速率常數(shù) （ K） 半衰期 （ t1/2） ? K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率 。 ? K值具有可加性 。 ? Ks=Kr+Kh+Kother ? t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間 。 ? 二室模型中 ， t1/2分為分布相 t1/2（ t1/2α ） 和消除相 t1/2(t1/2β ) ? 一級(jí)消除： t1/2=? 零級(jí)消除： t1/2=c0/2K0 ? K,V和 CL的關(guān)系： Cl=KV,將 K換成 t1/2,則：t1/2=? 4. 吸收速率常數(shù) （ Ka） 和吸收分?jǐn)?shù) (F) ? Ka 是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo) 。 ? F反應(yīng)藥物吸收的程度 ， 即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比 。 四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence) ? 1． 生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度 。 ? 絕對(duì)生物利用度 以 iv給藥作對(duì)照 ? 相對(duì)生物利用度 以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照 ? 2． 生物等效性 ? 評(píng)價(jià)不同廠家 ， 或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo) 。 ? 可通過(guò)生物利用來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性 。 ? 其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 一房室模型 1. iv 持續(xù)給藥 c= (1–ekt) css= K0=cssKV=cssCL 負(fù)荷劑量： L=cssV= K0 KV K0 K K0 KV c= (eKt–eKat) tmax= lg Cmax= eKtmax FX0Ka V(Ka–K) Ka–K Ka K FK0 V 多劑量給藥 1. iv多劑量給藥 = X0 V eKτ （ 1–enKτ 1–eKτ ) 達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí) css= X0eKt V(1–eKτ） css(max)= X0 V(1–eKτ） css(min)= X0eKτ V(1–eKτ） 0≤t≤τ 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css= X0 VKτ 負(fù)荷劑量 L= X0 1–eKτ 累積因子 R= css c1 = 1 1–eKτ 2. 口服多次給藥 = FKaX0 V(Ka–K) [( 1–enKτ 1–eKτ ) eKt – 1–enKατ 1–eKατ ) eKαt ( ] 穩(wěn)態(tài)時(shí) css= FKaX0 V(Ka–K) ( eKt 1–eKτ – eKαt 1–eKατ ) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css= FX0 VKτ 第 4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs ) ? 一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism ) ? 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期： ? 第一相 第二相 ? 藥物 氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 ? 酶 酶 （脂溶性） （水溶性） ? 一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性 ? 有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性 ， 或增加：如 ? 去氧苯比妥 ――――― 苯巴比妥 ? 可待因 ――――― 嗎啡 ? 心得安 ――――― 4－羥心得安 ? 無(wú)活性藥物 ， 生物轉(zhuǎn)化后 ， 生成有活性的產(chǎn)物 ? CTX ――――― －醛磷酰胺 （氧化反應(yīng)）phase I metabolism ? 微粒體中的藥物代謝 (CYP mediated biotransformation ) ? 氧化反應(yīng) ：細(xì)胞色素 p450的氧化作用 。 在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 ， 是一組混合功能氧化酶 。 包括 p448 藥物經(jīng) P450酶系作用，轉(zhuǎn)化為毒性代謝物，造成肝損傷 藥物 、氧基、親電子基 p450 自由基、氧基 脂質(zhì)過(guò)氧化 膜破壞 釋放酶類(lèi) 溶媒體 酶釋放 親電子基 共價(jià)結(jié)合 肝受損和死亡 ? 1－ 2環(huán)氧化合物的中間體 ， 它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物 ，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用： ? ⑴ 起到抗原作用 ， 使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體 ， 這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng) 。 ? ⑵ 與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合 ， 導(dǎo)致干細(xì)胞損害 ，甚至死亡 。 ? ⑶ 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變 DNA的核苷酸，形成之突變性。 ? ? 還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原 。 ? 水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。 ? 非 微 粒 體 藥 物 代 謝 (Non CYP biotransformation ) ? 在胞漿或線粒體中 氧化反應(yīng)： 乙醇脫氫酶 ? 單胺氧化酶 ? 還原反應(yīng)和酯解作用 2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conjugation) ? ? 甘氨酸 、 谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) ? 甘氨酸與煙酸 、 水楊酸 、 苯甲酸 ? 谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸 ? 乙?；磻?yīng) ? 甲基化反應(yīng) ? 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用 ? 下 ， 甲基化為甲腎上腺素 。 ? 硫酸鹽形成反應(yīng) ? 雙氫雌酮、雌酮 二、肝臟對(duì)藥物的清除 (drug clearance from the liver ) ? 肝臟對(duì)藥物的萃取率 （ E） : ? E= ? ? 流入肝臟的血液中的藥物濃度 （ 門(mén)脈 ， Ca） 。流出的藥物濃度 （ 肝靜脈 ， Cv） ? CLH= ? CLH= QL.( ) CLint :肝內(nèi)在清除率； ? Fu是血中游離藥物的百分比 。 Ca－ Cv Ca QL+ （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) ? 這類(lèi)藥物的萃取率 E。 ? CLintQL ? 上面公式可簡(jiǎn)化為： ? CLH=QL ? 萃取的藥物主要是： ? 非結(jié)合型 ? 紅細(xì)胞中的藥物 ? 結(jié)合型的藥物 ? 此類(lèi)藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 ? 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 ? 對(duì)高萃取率藥物的影響： ? 血漿蛋白結(jié)合率增加 ， t1/2縮短； ? 血漿蛋白結(jié)合率減少 ， t1/2延長(zhǎng) 。 ? 當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 Vd ? 由于 t1/2=? Vd 上升使 t1/2延長(zhǎng) 。 （肝酶限制性藥物） (a poorextractionratio drug) ? 肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)停?E ? Q