【正文】 ............................54 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 6 前 言 氫化可的松又稱為皮質(zhì)醇，是天然存在的糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用為可的松的 1． 25倍，也具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克及一定的鹽皮質(zhì)激素活性等，故而在臨床醫(yī)學(xué)上得到了廣泛的 應(yīng)用。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病，變態(tài)反應(yīng)性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。 我國 以 薯蕷皂素 生產(chǎn)氫 化可的松的企業(yè)及藥廠眾多，為更好的工業(yè)化半合成氫化可的松 。所以未來幾年，氫化可的松將繼續(xù)在我國得到長足發(fā)展，以適應(yīng)經(jīng)濟(jì)全球化的市場競爭 ,因此挖掘和完善基于半合成方法的氫化可的 松將是未來中國制藥行業(yè)的一個(gè)發(fā)展點(diǎn)?；趯?duì)氫化可的松的了解與 認(rèn)識(shí)，同時(shí)結(jié)合專業(yè)課的深入學(xué)習(xí)及 老師的悉心教導(dǎo)，我開始 了對(duì)氫化可的松的車間工藝設(shè)計(jì)。 本次設(shè)計(jì)內(nèi)容以 17ɑ—羥基黃體酮 為原料，經(jīng)過加成反應(yīng)得到中間產(chǎn)物，再經(jīng)過碘化反應(yīng)和置換反應(yīng)，通過過濾、濃縮、洗滌、干燥等工序，得到成品。本設(shè)計(jì)要求我們要有扎實(shí)的專業(yè)理論知識(shí)， 同時(shí)要熟練掌握計(jì)算機(jī)，熟練運(yùn)用畫圖工具。設(shè)計(jì) 成果包括了工藝流程設(shè)計(jì)、物料衡算、能量衡算、工藝設(shè)備選型計(jì)算、車間布置設(shè)計(jì)、管道計(jì)算選型、設(shè)計(jì)說明書的撰寫、查閱英文并翻譯、 并 繪制相應(yīng)的工藝圖。 本設(shè)計(jì)為 工段的初步設(shè)計(jì)， 按照設(shè)計(jì)任務(wù)書所要求 的內(nèi)容完成。但由于經(jīng)驗(yàn)、理論和實(shí)踐知識(shí)的不足，導(dǎo)致 設(shè)計(jì)中還存在 著 大量 的不足之處，請(qǐng)老師 指出和修正。 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 7 第 一 章 產(chǎn)品概述 設(shè)計(jì)依據(jù) 北京化工大學(xué)北方學(xué)院制藥工程專業(yè)畢業(yè)設(shè)計(jì)任務(wù)書。 以畢業(yè)設(shè)計(jì)任務(wù)書的要求對(duì)氫化可的松車間工藝展開，其詳細(xì)過程見工藝路線論證。 （ 1） 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》（ 2021 年版，中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)，中國醫(yī)藥工業(yè)公司）； （ 2） 《工業(yè)企業(yè)噪聲控制設(shè)計(jì)規(guī)范》 GBJ8785； （ 3） 《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》 GB30951996； （ 4） 《污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)》 GB89781996； （ 5） 《工業(yè) ―三廢 ‖排放執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)》 GBJ473； （ 6） 《建筑工程消防監(jiān)督審核管理規(guī)定》公安部第 30 號(hào)令； （ 7） 《建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)》 GB50068－ 2021； （ 8） 《工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》 TJ3679； （ 9） 《化工工廠初步設(shè)計(jì)內(nèi)容深度的規(guī)定》 HG/20688－ 2021 （ 10）《化工工藝設(shè)計(jì)施工圖內(nèi)容和深度統(tǒng)一規(guī)定》 HG 2051992 （ 11）《關(guān)于出版醫(yī)藥建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告和初步設(shè)計(jì)內(nèi)容及深度規(guī)定的 通知》國藥綜經(jīng)字 [1995]，第 397 號(hào) （ 12） 《化工裝置設(shè)備布置設(shè)計(jì)規(guī)定》 HG 2054692 產(chǎn)品概述 、化學(xué)結(jié)構(gòu) （ 1）產(chǎn)品名稱 中文名： Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 8 OHC OC H2OHO HHO英文名： Δ4 progesterone ene17α, 21 diol 3,20 dione Preparation （ 2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量 ① 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： ② 分子式： C21H30O5 ③ 分子量： 363 臨床用途 （ 1）臨床用途： 用于腎上腺功能不全所引起的疾病 、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘等；用于過敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙癢癥等；用于虹膜睫狀體炎、角膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎等；用于神經(jīng)性皮炎；用于結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、急慢性捩?zhèn)?、腱鞘勞損等。 （ 2）注意事項(xiàng)： 與降糖藥、抗癲癇藥、噻嗪類利尿藥、水楊酸鹽、抗凝血藥、強(qiáng)心甙等合用須考慮相互作用，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。不可驟然停藥，并避免減量過快，以免引起腎上腺皮質(zhì)功能不全的不良反應(yīng)，應(yīng)緩慢減量停藥。并在停藥后半年內(nèi)使用促腎上腺皮質(zhì)激素。 （ 3）不良反應(yīng)： 長期大量服用引起柯興氏征、水鈉潴留、精 神癥狀、消化系統(tǒng)潰瘍、骨質(zhì)疏松、生長發(fā)育受抑制。 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 9 第 二 章 工藝設(shè)計(jì)與工藝流程 節(jié) 設(shè)計(jì)任務(wù) 本項(xiàng)目設(shè)計(jì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝資料部分由建設(shè)單位提供。工藝資料包括各部反應(yīng)化學(xué)方程式、原輔料配比、操作條件、操作周期、各步收率及原輔料、中間體、成品等物料性質(zhì)等等。本設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作，整個(gè)工藝總體上分為五個(gè)工段。 工藝過程及工序劃分 ① Δ5,16孕甾二烯 3β－醇－ 20酮－ 3醋酸酯的制備 ② 16α－ 17α－環(huán)氧黃體酮的制備 ③ 17α－羥基黃體酮的制備 ④ Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮的制備 ⑤ 氫化可的松的制備 化學(xué)反應(yīng)方程式及各步收率 各步反應(yīng)收率：由于設(shè)計(jì)是根據(jù)終產(chǎn)物的量推算所需各階段的原輔料量，我所做設(shè)計(jì)為第三階段，只需知道第四、五階段的收率即可。查閱資料可得第四階段收率為95%，第五階段的收率為 44%。 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 10 、 工藝流程簡述 在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的 1/3 量，攪拌下投入 17α－羥基黃體酮，待 全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至 0℃ 。將碘溶于其余 2/3 的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在 0177。2 ℃ ,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng) ，加入預(yù)冷至－10℃ 的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌靜置分層 減壓回收 減壓濃縮 廢液 廢氣 17ɑ— 羥基黃體酮 過濾，洗滌 濾液 干燥 孕甾烯 — 17ɑ， 21— 二醇— 3， 20— 二酮 水 DMF 醋酸鉀溶液 氯仿 氯化鈣 — 甲醇 1/3 氧化鈣 、碘 氯化鈣 — 甲醇 2/3 氯化銨 甲醇 碘化反應(yīng) 置換 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 11 均勻，減壓濃縮至干，即為 17α－ 21碘羥基黃體酮。加入 DMF 總量的 3/4,使其溶解，降溫到 10 ℃ 左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到 90 ℃ ,再保溫反應(yīng) ，冷卻到－ 10 ℃ ,過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。 OC H2IOO HOC H2O A cOO HK O A c , DM F C H 3OO HC H 2 OO HC H 2 IOO HCa O + H 2 O Ca (O H)2 Ca 2+ + 2 O H + OH I + I , Ca 2+ + Ca I2北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 12 第三章 物料核算 衡算依據(jù) 設(shè)計(jì)任務(wù) ⑴ 設(shè)計(jì)項(xiàng)目： Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮 車間 ⑵ 產(chǎn)品名稱： Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮 ⑶ 工作日： 300 天 /年 ⑷ 日產(chǎn)量： 日產(chǎn)量 =年產(chǎn)量 /年工作日 ⑸ 各工段收率： 減壓回收的 收率： 98% 減壓濃縮的收率： 99% 過濾洗滌的收率： 99% 干燥工段的收率： 98% 總收率： 98%99%99%98%=95% 基準(zhǔn)：物料衡算以天計(jì)算，物料單位為 kg。 物料衡算基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 年生產(chǎn)批數(shù)計(jì)算 第四階段的收率為 95%，第五階段的收率為 44%，根據(jù)以上這二個(gè)收率算出后二個(gè)階段的總收率進(jìn)而算出由我所做設(shè)計(jì)階段的反應(yīng)物所應(yīng)得到氫化可的松的批產(chǎn)量。過程如下： ⑴ 由反應(yīng)方程式可知 17ɑ羥基黃體酮和氫化可的松的的反應(yīng)比例是 1︰ 1； ⑵ 總收率： 95%44%=%； ⑶ 50000247。300=166kg（每批氫化可的松的產(chǎn)量）； ⑷ 17ɑ羥基黃體酮日需要量： 247。%330247。362=； 注： 3 362 分別是 17ɑ羥基黃體酮和氫 化可的松的分子量。 原輔料、產(chǎn)物及配比關(guān)系 主要原料： 17ɑ羥基黃體酮，主要輔料有氯仿、氯化鈣 甲醇、氧化鈣、氯化銨、甲醇、 DMF、醋酸鉀 產(chǎn)物： 17ɑ， 21—二醇 —3， 20—二醇 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 13 表 工段原料用量（投料及配比） 注：查閱相關(guān)資料得知，且以上配 17ɑ羥基黃體酮為基準(zhǔn) ⑵ 各單元的物料衡算： ① 碘化反應(yīng)單元 A B C D E F 圖 碘化反應(yīng) A17ɑ羥基黃體酮 () 純品 B氧化鈣 （ ） 純品 C碘 （ ） 純品 D氯仿 （ 1454kg） 純品 1454kg 雜質(zhì) E的氯化鈣 甲醇溶液 （ ） 純品 水 = F反應(yīng)后混合物 () 中間產(chǎn)物 17ɑ21碘羥基黃體酮為 碘化鈣： 碘 : 原料名稱 規(guī)格 配比 批投料量 分子量 17ɑ羥基黃體酮 純度 100% 330 氯仿 純度 98% 1454 119 氯化鈣 甲醇溶液 純度 45% 氧化鈣 純度 100% 56 碘 純 度 100% 127 氯化銨 純度 42% 甲醇 純度 % 32 DMF（ 2， 5二甲基呋喃） 純度 99% 73 醋酸鉀 純度 65% 98 添加水 密度 2908 18 碘 代 反 應(yīng) 北京化工大學(xué)北方學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 14 雜質(zhì) 水： ② 靜置分層單元 B D C 圖 靜置分層 A反應(yīng)后混合物： （ ） B氯化銨溶液： （ ） C分層產(chǎn)物 （ ） 氯仿 碘