【正文】 ，建議申請(qǐng)人采用血清血漿同源比對(duì)的方式對(duì)抗凝劑干擾進(jìn)行研究，研究應(yīng)能夠覆蓋所有聲稱(chēng)的 抗凝劑種類(lèi)。 （ HOOK）效應(yīng)須采用多份高濃度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開(kāi)始檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù) 3～ 5 份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。用于該項(xiàng)研究的樣本可為人工構(gòu)建樣本，建議在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的反應(yīng)原理選擇是否進(jìn)行此項(xiàng)研究。 換的檢測(cè)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)性能研究?？刹捎蒙陥?bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品同時(shí)檢測(cè)不少于五套經(jīng)充分確認(rèn)的乙型肝炎患者系列采集樣本，也可采用申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)不少于五套的商業(yè)化 的血清轉(zhuǎn)換盤(pán)。研究應(yīng)當(dāng)顯示出患者發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程中 HBeAg 消失、抗 HBe 出現(xiàn)的趨勢(shì)，同時(shí)，申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果應(yīng)與已上市同類(lèi)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果一致，或滿足商業(yè)化的血清轉(zhuǎn)換盤(pán)的使用要求。 （五）陽(yáng)性判斷值確定資料此類(lèi)產(chǎn)品臨界值通常采用定標(biāo)液 /對(duì)照品檢測(cè)結(jié)果經(jīng)特定的計(jì)算公式得出，樣本檢測(cè)結(jié)果通過(guò)與臨界值進(jìn)行比較以判斷檢測(cè)結(jié)果的陰陽(yáng)性。建議申請(qǐng)人采用受試者工作特征（ ROC）曲線的方式進(jìn)行臨界值的研究，明確臨界值的計(jì)算公式。研究過(guò)程中應(yīng)選取適當(dāng)?shù)呐R床樣本，應(yīng)包括經(jīng)確認(rèn)的標(biāo)志物為陽(yáng)性的樣本及經(jīng)確認(rèn)標(biāo)志物為陰性的樣 本。研究所需的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 如申報(bào)產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值包含灰區(qū)，應(yīng)明確灰區(qū)的確定依據(jù)，并提供相應(yīng)支持性資料。 在陽(yáng)性判斷值設(shè)定后，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選取一定數(shù)量陰、陽(yáng)性真實(shí)臨床樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng) 提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。 申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括冷藏和冷凍兩種條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)，每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 （七）臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技 術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。 。臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性，評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括陽(yáng)性符合率、陰性符合率等。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類(lèi)型、檢測(cè)方法學(xué)、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有較好的可比性。 如申報(bào)產(chǎn)品在該類(lèi)產(chǎn)品現(xiàn)有的臨床預(yù)期用途下，有新的臨床預(yù)期用途（如：定量檢測(cè)產(chǎn)品的治療效果監(jiān)測(cè)等），應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，對(duì)產(chǎn)品新預(yù)期用途進(jìn)行臨 床評(píng)價(jià)。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來(lái)確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括患者跟蹤隨訪等。 如申報(bào)產(chǎn)品性能優(yōu)于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，如產(chǎn)品靈敏度顯著高于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可將試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而支持預(yù)期用途所聲稱(chēng)的內(nèi)容。 試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選 擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組 /排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計(jì)等。 根據(jù)產(chǎn)品臨床驗(yàn)證的目的，入組人群應(yīng)包含不同年齡段、不同性別人群，以及一定數(shù)量的孕婦。入組人群還應(yīng)包括急性及慢性病毒性乙型肝炎患者，同時(shí)根據(jù)臨床驗(yàn)證需要，入組病例應(yīng)包括不同疾病進(jìn)展期（如：免疫耐受期、免疫活動(dòng)期等）的患者。如申報(bào)產(chǎn)品聲稱(chēng)可適用于“疾病監(jiān)測(cè)”，臨床試驗(yàn)應(yīng)入組符合要求的病例，進(jìn)行患者跟蹤隨訪研究。 臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類(lèi)型應(yīng)為實(shí)際臨床檢測(cè)中常用的樣本類(lèi)型。如申報(bào)產(chǎn)品所適用的樣本類(lèi)型同時(shí)包含血清、血 漿等多個(gè)樣本類(lèi)型，應(yīng)針對(duì)不同樣本類(lèi)型進(jìn)行同源比對(duì)。 建議臨床試驗(yàn)采用前瞻性收集的樣本進(jìn)行研究，同時(shí)，在嚴(yán)格控制偏倚的前提下，允許入組部分符合要求的既往留存樣本。 3 家（含 3 家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)乙型肝炎病毒流行情況等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，包括受試人群的代表性等。 試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相比的陽(yáng)性符合率、陰性 符合率等。如試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考方法進(jìn)行對(duì)比研究，其臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括臨床靈敏度、臨床特異度等。 到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。臨床試驗(yàn)樣本量估算的方法有很多，如單組目標(biāo)值法、優(yōu)效性試驗(yàn)的樣本量估算等。 HBeAg、抗 HBe 檢測(cè)試劑為定性檢測(cè)產(chǎn)品，如臨床試驗(yàn)采用申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。樣本量估算過(guò)程中，評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（ P0）即 HBeAg、抗 HBe檢測(cè)試劑臨床陰 /陽(yáng)性符合率應(yīng)大于 95%。 如申報(bào)產(chǎn)品性能顯著優(yōu)于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可將試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，進(jìn)行臨床研究，可采用優(yōu)效性試驗(yàn)樣本量估算的方法估算樣本量。 樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不應(yīng)高于 10%。 臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征； 如臨床試驗(yàn)研究有更合理的樣本量估算方式，在說(shuō)明其合理性后亦可采用。 ，應(yīng)與臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢?，如臨床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性，統(tǒng)計(jì)分析一般以 2 2 表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、 Kappa 值等指標(biāo)及其可信區(qū) 間。除此之外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種分析方法的一致性。 如產(chǎn)品臨床試驗(yàn)采用其他統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如優(yōu)效性試驗(yàn)等，應(yīng)充分說(shuō)明其合理性。 ，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)。 ，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程都應(yīng)處于有效的質(zhì) 量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。 作為臨床評(píng)價(jià)資料時(shí)，其境外臨床試驗(yàn)資料在滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的基礎(chǔ)上，應(yīng)至少有一家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在中國(guó)境內(nèi)，檢測(cè)病例數(shù)不低于總病例數(shù)的 1/3。評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)評(píng)估境外和境內(nèi)人群中 HBV 的流行情況存在的差異。 （八）產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技 術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 9 號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。 HBeAg、抗 HBe 檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括：物理性狀、陰 /陽(yáng)性參考品符合率、精密度、最低檢測(cè)限等。申報(bào)試劑已有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布，申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出檢測(cè)要求。 按照《辦法》的規(guī)定，此類(lèi)產(chǎn)品為第三類(lèi)體外診斷試劑，申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求，附錄的編制應(yīng)符合相關(guān)編寫(xiě)規(guī)范的要求。 （九 ）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《辦法》的要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品應(yīng)在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù) 3 個(gè)生產(chǎn)批次樣品的產(chǎn)品檢驗(yàn)。產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的要求。 （十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本采集及處理、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo) 原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號(hào)）的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求， HBeAg、抗 HBe檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。 診療規(guī)范、防治指南、專(zhuān)家共識(shí)，其臨床試驗(yàn)入組病例應(yīng)能夠覆蓋產(chǎn)品適用人群。如申報(bào)產(chǎn)品存在新的預(yù)期用途，應(yīng)有充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)作為支持。 （質(zhì)控品）以及樣本的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)以陽(yáng)性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南，則應(yīng)在此項(xiàng)下引用，相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)符合相關(guān)指南的要求。 ，主要包括以下內(nèi)容： 本試劑檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀及其他 相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，不得單獨(dú)作為患者管理的依據(jù)。 不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及處理以及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。 申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)明確不同病程不同階段樣本的陽(yáng)性率不一致。 三、參考文獻(xiàn) 1.《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）， 2021 年 7 月 .《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021 年第 16 號(hào)），2021 年 9 月 11 日 .3.《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》，（國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局公告 2021 年第 17 號(hào)）， 2021 年 9 月 11 日 .食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局公告 2021年第 44號(hào)），2021年 9月 5日 .，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì) .慢性乙型肝炎防治指南（ 2021 年版） .實(shí)用肝 XVI 臟病雜志，第 19 卷第 3 期 2021 年 5 月： .病毒性肝炎臨床實(shí)踐，人民衛(wèi)生 出 版 社 ，icalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfect， 67： ， ， Diagnosis ，andTreatmentofChronicHepatitisB ： ， 2021 ， 67 （ 4 ）：“ e”antigenandantibodytoHepatitisB “ e ”、起草單位國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。 第二篇：酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 1 酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 一、前言 本指導(dǎo)原則主要針對(duì)酶聯(lián)免疫類(lèi)檢測(cè)試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系、產(chǎn)品 質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提出指導(dǎo)性技術(shù)要求。 本指導(dǎo)原則系對(duì)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。 本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。 二、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于有關(guān)病原微生物檢測(cè)的第三類(lèi)體外診斷試劑的注冊(cè)技術(shù)審查。其他酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑（如作為二類(lèi)管理的體外診斷試劑）可參考本指導(dǎo)原則執(zhí)行。 三、基本要求 （一）基本原則 、生產(chǎn)用的各種原料、輔料等應(yīng)制定其相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)的要求。 — 2— 術(shù)人員、儀器設(shè) 備以及適宜的生產(chǎn)環(huán)境，獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》；同時(shí)，應(yīng)按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）