【正文】 合成工藝路線大致有兩大類型： 一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代或環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基； 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。 目前，國內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線： 即以 3氯 4氟苯胺為起始原料，經(jīng)與 2乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 （ EMME） 縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體 1乙基 6氟 7氯 1， 4二氫 4氧 喹啉 3羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。 3氯 4氟苯胺與 2乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (EMME)反應，再經(jīng)Gould Jacobs 反應合成喹諾酮酸酯。此法的優(yōu)點在于原料易得，收率較高，成本較低。 3氯 4氟苯胺 的合成 EMME 的合成 在干燥的反應釜中加入原甲酸三乙酯，升溫蒸出低沸物，物料溫度130℃ 時加入丙二酸二乙酯和無水氯化鋅。攪拌下滴加乙酐，回流，逐漸蒸出乙酸乙酯，使物料達到 156℃ ，保溫反應 3h 后，冷至100℃ ，減壓回收原甲酸三乙 酯。減壓精餾， 收集 140~160℃ 的餾分，為 EMME。收率 50~65%，純度 98%。 原料、中間產(chǎn)物的介紹 （ 1） 原料 3氯 4氟苯胺 分子式： C6H5ClFN 分子量： 性質(zhì)：白色結晶粉末。熔點 44℃ （ 4547℃ ），沸點 227228℃ ，閃點149℃ 。 應用： 藥物合成氟哌酸（諾氟沙星）的重要中間體 （ 2） 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 中文別名 :EMME。甲叉 。乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 。乙氧甲叉 。乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯 CAS 號 :87138 分子式 :C10H16O5 分子量 : 用途： 一種分子中含有多種活性基團的重要有機原料，能與多種物質(zhì)進行縮聚和環(huán)化縮合，現(xiàn)主要用于合成氟哌酸；用作醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體 。 第三章 工藝流程 硬膠囊劑的主要生產(chǎn)工序包括配料、混合、造粒、干燥、整粒、裝囊、檢囊、分裝、包裝和入庫等，其生產(chǎn)工藝流程及對環(huán)境的潔凈等級要求如下圖。 從倉庫來的原輔料、內(nèi)包材料運至脫外包室，脫去外包裝或?qū)⑼獍b清潔后經(jīng)氣閘進入潔凈區(qū)，原輔料進入貯料室、內(nèi)包材料進入內(nèi)包材間貯存。須粉碎的原輔料在粉碎室內(nèi)經(jīng)粉碎機粉碎，旋轉(zhuǎn)篩過篩，按處方量稱取各種 原輔料，加入到濕法制粒機 , 同時加入制得的粘合劑制成濕顆粒，然后置臥式泡騰干燥機干燥得干顆粒，之后經(jīng)三維混合機加潤滑劑總混，存入中間站。 從中轉(zhuǎn)站轉(zhuǎn)過來的顆粒經(jīng)全自動膠囊填充機制成膠囊粒，然后轉(zhuǎn)到拋光間，由拋光機拋光處理，之后轉(zhuǎn)入鋁塑包裝間進行內(nèi)包裝，轉(zhuǎn)到外包間進行外包，就制成成品，成品檢查合格后即可入庫儲存。 生產(chǎn)流程框圖 原料 潤濕劑 粘合劑 潤滑劑 外包材料 內(nèi)包材料 配料 濕法制粒 干燥 整粒 總混 膠囊填充 拋光 內(nèi)包裝 冷卻 干燥 消毒 包裝 入庫 檢驗合格 生產(chǎn)工藝流程圖 設備工藝流程圖以設備的幾何圖形表示單元反應和單元操作，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)的流向，用文字表示設備、 物料和載能介質(zhì)的名稱。 潤濕劑崩解劑黏合劑濕潤劑氣體處理原料輔料加熱設備工藝水搖擺式顆粒機制粒干燥流化床沸騰干燥機整粒機整粒混合機總混膠囊填充機填充膠囊拋光機拋光自動鋁塑包裝機包裝入庫 帶控制點的流程圖 帶控制點的工藝流程圖是用圖示的方法把工藝流程所需要的全部設備（機器）、管道、閥門、管件和儀表及其控制方法等表示出來，是工藝設計中必須完成的圖樣，它是施工、安裝和生產(chǎn)過程中設備操作、運行和檢修的依據(jù)。 CI RRZ1 10 1AP1 10 1泵CRF1 10 1PIPT CCR氣體處理P1 10 2泵圖例截止閥調(diào)節(jié)閥儀表代號T 溫度P 壓力C 控制I 指示R 記錄物料代號A 空氣CW 冷卻水PW 工藝水原料搖擺式制粒機 流化床沸騰干燥機PW整粒帶控制點的工藝流程圖（ 1 ）CW ,P W 潤濕劑崩解劑混合機 膠囊填充機自動包裝機CRIRN1101整粒機H1101IRG1101IRRIRR RIRE1101R干燥后物料入庫M1101拋光機帶控制點工藝流程圖（ 2 ） 第四章 物料衡算 生產(chǎn) 5 億粒諾氟沙星膠囊每年，粒重 ，為連續(xù)生產(chǎn)過程 假定每年工作 300 天，每天工作 24 小時，則每小時需生產(chǎn) 粒膠囊，即 每小時 需生產(chǎn) 膠囊填充物 。 采用鋁塑包裝， 10 粒 /板， 2 板 /盒 假設外 包裝過程無損失，內(nèi)包裝物料耗損 1%，則 內(nèi)包裝時物料的質(zhì)量： （ 11%） = 假設灌裝、整粒、總混、干燥時物料耗損均為 1%，則 灌裝時的質(zhì)量： （ 11%） = 總混時的質(zhì)量： （ 11%） = 整粒時的質(zhì)量： （ 11%） = 膠囊劑填充物干燥后含水量應小于 3%，在此假設干燥后物料的含水量為 2%，則 整粒時絕干物料的質(zhì)量： （ 12%） = 制粒時，要得到比較均勻的顆粒，則物料的含水量一般要高于 60%，假設含水量為 70%，物料損耗為 1%，則： 濕法制粒時的質(zhì)量： （ 11%） /(170%) = 假設濕法制粒時損耗為 1%，則 所需配料的質(zhì)量： （ 11%） 30%= 潤濕劑的質(zhì)量： （ 11%） 70%= 制備諾氟沙星膠囊填充物時所需諾氟沙星與輔料淀粉、硬脂酸鎂的比 例為 1:： ，則 每小時生產(chǎn)所需諾氟沙星的質(zhì)量： [1/(1++)]= 所需硬脂酸鎂的質(zhì)量： [(1++)]= 所需淀粉的質(zhì)量為[(+1=)]= 由以上計算結果可知，滿足每小時生產(chǎn)所需的各物料用量如下表所示： 名稱 質(zhì)量 /kg 百分含量 /% 諾氟沙星 硬脂酸鎂 淀粉 水 添加 第五章 設備選型 生產(chǎn)設備選型說明 設備選型是工藝設計的重要內(nèi)容。國內(nèi)制藥企業(yè)積極推進 GMP認證，但對國內(nèi)生產(chǎn)藥機設備卻沒有權威部門給與認證是否符 GMP，而國外生產(chǎn)的藥機設備價格昂貴。因此在設備選型問題上應堅持按GMP 的要求，力求先進，質(zhì)量可靠，運行平穩(wěn)，符合國情和企業(yè)實際情況。 選型原則 所謂設備選型即是從多種可以 滿足相同需要的不同型號、規(guī)格的設備中，經(jīng)過技術經(jīng)濟的分析評價，選擇最佳方案以作出購買決策。合理選擇設備，可使有限的資金發(fā)揮最大的經(jīng)濟效益。 設備選型應遵循的原則如下： ① 生產(chǎn)上適用 —所選購的設備應與本企業(yè)擴大生產(chǎn)規(guī)?；蜷_發(fā)新產(chǎn)品等需求相適應。 ② 技術上先進 —在滿足生產(chǎn)需要的前提下，要求其性能指標保持先進水平，以利提高產(chǎn)品質(zhì)量和延長其技術壽命。 ③ 經(jīng)濟上合理 —即要求設備價格合理，在使用過程中能耗、維護費用低，并且回收期較短。 設備選型首先應考慮的是生產(chǎn)上適用，只有生產(chǎn)上適用的設備才能發(fā)揮其投資效果；其次 是技術上先進，技術上先進必須以生產(chǎn)適用為前提，以獲得最大經(jīng)濟效益為目的；最后，把生產(chǎn)上適用、技術上先進與經(jīng)濟上合理統(tǒng)一起來。一般情況下，技術先進與經(jīng)濟合理是統(tǒng)一的。因為技術先進的設備不僅具有高的生產(chǎn)效率，而且生產(chǎn)的產(chǎn)品也是高質(zhì)量的。但是，有時兩者也是矛盾的。例如，某臺設備效率較高，但可能能源消耗量很大，或者設備的零部件磨損很快，所以，根據(jù)總的經(jīng)濟效益來衡量就不一定適宜。有些設備技術上很先進，自動化程度很高，適合于大批量連續(xù)生產(chǎn)，但在生產(chǎn)批量不大的情況下 使用，往往負荷不足，不能充分發(fā)揮設備的能力。而且這類設備 通常價格很高，維持費用大，從總的經(jīng)濟效益來看是不合算的，因而也是不可取的。 設備的主要參數(shù)選擇 （ l）生產(chǎn)率 設備的生產(chǎn)率一般用設備單位時間（分、時、班、年）的產(chǎn)品產(chǎn)量來表示。例如，鍋爐以每小時蒸發(fā)蒸汽噸數(shù)；空壓機以每小時輸出壓縮空氣的體積；制冷設備以每小時的制冷量；發(fā)動機以功率；流水線以生產(chǎn)節(jié)拍（先后兩產(chǎn)品之間的生產(chǎn)間隔期）；水泵以揚程和流量來表示。但有些設備無法直接估計產(chǎn)量，則可用主要參數(shù)來衡量。設備生產(chǎn)率要與企業(yè)的經(jīng)營方針、工廠的規(guī)劃、生產(chǎn)計劃、運輸能力、技術力量、勞動力、動力和原材 料供應等相適應。不能盲目要求生產(chǎn)率越高越好，否則生產(chǎn)不平衡，服務供應工作跟不上。不僅不能發(fā)揮全部效果反而造成損失，因為生產(chǎn)率高的設備，一般自動化程度高、投資多、能耗大、維護復雜。如不能達到設計產(chǎn)量，單位產(chǎn)品的平均成本就會增高。 （ 2）工藝性 機器設備最基本的一條是要符合產(chǎn)品工藝的技術要求，把設備滿足生產(chǎn)工藝要求的能力叫工藝性。例如：加熱設備要滿足產(chǎn)品工藝的最高和最低溫度要求、溫度均勻性和溫度控制精度等。除上面基本要求外，設備操作控制的要求也很重要，一般要求設備操作輕便，控制靈活。產(chǎn)量大的設備自動化程 度應高 。 設備的可靠性和維修性 （ l）設備的可靠性 可靠性是保持和提高設備生產(chǎn)率的前提條件。人們投資購置設備都希望設備能無故障地工作，以期達到預期的目的，這就是設備可靠 性的概念?？煽啃院艽蟪潭壬匣谠O備的設計與制造。因此，在進行設備選型時必須考慮設備的設計制造質(zhì)量。 選擇設備可靠性時要求使其主要零部件平均故障間隔期越長越好，具體的可以從設備設計選擇的安全系數(shù)、冗余性設計、環(huán)境設計、元器件穩(wěn)定性設計、安全性設計和人 —機因素等方面進行析。 隨著產(chǎn)品的不斷更新對設備的可靠性要求也不斷提高， 設備的設計制造商應提供產(chǎn)品設計的可靠性指標，方便用戶選擇設備。 (2)設備的維修性 同樣，人們希望投資購置的設備一旦發(fā)生故障后能方便地進行維修，即設備的維修性要好 。 制藥企業(yè)設備選型 在設備選型方面必須滿足《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的要求，考慮先進、可靠、節(jié)能、便于操作、清潔和維修等因素，以選用經(jīng)濟適用的先進設備為主。固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。如高速混合制粒機、高效包衣機等是產(chǎn)量高、質(zhì)量好、且均為密閉式，有利于保 證產(chǎn)品質(zhì)量，減少粉塵的飛揚。 設備選擇 A．濕法制粒機 濕法制粒過程中應用到水， 由物料衡算可知 每天 處理的原輔料和水分 ，可選用 YK160 型 搖擺式顆粒 機，生產(chǎn)能力為200300Kg/h。 生產(chǎn)能力 /(kg/h) 200300 重量 /kg 420 配套電機 /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 9607501250 數(shù)量 1 B． 流化床 沸騰干燥機 物料 需要干燥才能進行下一道工序的生產(chǎn)， 每天 處理的水分量，選用一臺 FG120 型的 流化床 沸騰干燥機 ， 原料容器直徑1200mm；生產(chǎn)能力 80160Kg/h，耗用蒸汽 211Kg/h；終水份 %噪音：≤ 75dB。需要 1 臺干燥機 。 生產(chǎn)能力 /(kg/h) 80160 重量 /kg 1000 配套電機 /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 12003300 數(shù)量 1 C． 粉碎 整粒機 物料的粉碎過程需要 整粒機，可選用一臺型號為 FZ200 的粉碎整粒機， 制粒機得到的形狀、規(guī)格各異的顆粒，經(jīng)本機旋翼高速旋轉(zhuǎn)、切割、擠壓，由篩分室排出，成為合格的顆粒。 其生產(chǎn)能 力為200400kg/h，成粒范圍在 680 目。 生產(chǎn)能力 /(kg/h) 200400 重量 /kg 90 配套電機 /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 110010001200 數(shù)量 1 D．混合機 多向運動混合機使用于制藥、化工、食品等行業(yè)，其工作原理是混合時物料在機器內(nèi)做強烈圖湍動、平移、翻轉(zhuǎn)，加速物料的擴散，且不產(chǎn)生偏析和聚積，桶內(nèi)裝料系數(shù)大，進出料方便，無