注射劑質量控制與研究(已改無錯字)
2023-03-14 12:49:09 本頁面
【正文】 非霍奇金淋巴瘤，出現(xiàn)呼吸抑制，快速溶血。另報道，胺碘酮注射劑中的溶劑苯甲醇具有血管活性，產生低血壓。 ? 苯甲醇引起臀肌攣縮癥 – 2%苯甲醇溶液常用作青霉素鉀鹽的溶劑 → 減輕肌注時的疼痛。 – 嬰幼兒臀肌注射 → 肌組織刺激和化學損傷 → 嚴重臀肌攣縮癥 → 不可逆轉 。偏遠山區(qū)兒童發(fā)病率較高，由于注射含苯甲醇溶液的藥物刺激等導致無菌性肌纖維壞死，發(fā)展為肌肉纖維化及瘢痕攣縮。 – 目前，青霉素鉀鹽已改用 %利多卡因溶解以減輕局部疼痛。 – 《 臨床用藥須知 》 收載品種中，僅鹽酸大觀霉素仍用苯甲醇水溶液(%)作稀釋劑，由于其可引起致命性喘息綜合征，也不宜用于嬰兒 ☆ 亞硫酸鹽 ? 亞硫酸鹽常用作酸性藥液的抗氧劑，常用濃度為%～ %， 無注射規(guī)格 – FDA估計，約有 5%的 哮喘患者 對亞硫酸鹽敏感，產生類似哮喘的過敏癥狀，而無呼吸道疾病的人發(fā)生率相對較低。 – 與口服不同的是，靜脈給藥的亞硫酸鹽過敏反應 發(fā)病快、病情嚴重 。前者在腸道吸收，經門靜脈進入肝臟，被肝內亞硫酸氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽后由尿液排出體外；后者繞過肝臟解毒環(huán)節(jié)直接進入血液循環(huán)，毒性更強。 ☆ 硫柳汞 ? 用作 多劑量疫苗 的防腐劑 – 嬰兒出生六個月內注射疫苗較多，可能有硫柳汞蓄積。由于單劑量疫苗成本較高，一些發(fā)展中國家仍使用含硫柳汞的多劑量疫苗 – 大劑量注射含硫柳汞的疫苗可能發(fā)生汞中毒 – 據(jù)報道，成年肝移植患者大劑量靜脈注射乙肝疫苗（ 50毫升 /天）， 3天后出現(xiàn)汞中毒，產生妄想、語言困難、運動遲緩、手臂震顫 – 口服螯合劑二巰基丙二酸可緩解癥狀 – 硫柳汞還可引起 遲發(fā)型過敏反應 ，認為是其代謝產物硫代水楊酸酯引起。 ? 乳糖 ： 不宜直接作為注射用骨架輔料，建議用甘露醇。如在注射劑中使用，需通過精制、提高質量標準和檢驗報告書，并提供相應的安全性研究資料。 ? 聚乙二醇（ PEG）： 是一種常用的輔料， PEG200、 400、 600等低分子量產品可作為注射劑中的增溶劑， 但無注射規(guī)格 。 ? 磷酸鹽： 是注射劑中常用的 pH調節(jié)劑，但磷酸二氫鉀沒有國家標準，不可直接用于注射劑中調節(jié)溶液的 pH值，建議采用中國藥典收載的磷酸二氫鈉 替代，或制定該輔料符合注射用的內控標準，并對該輔料進行精制以達到注射用標準。類似的還有 碳酸氫鈉 等 。 ☆ 其它常用輔料 二、生產過程 ? 無菌、無熱原 是注射劑的重要質量指標 ? 生產中易引起質量問題的主要因素 : – 注射用水 – 原、輔料純度和質量 – 除熱原和滅菌工藝 – 過濾和包裝材料 – 生產環(huán)境和人員衛(wèi)生 – 控制和檢測環(huán)節(jié) ★ 主要存在問題 ? 一、原輔料的 一致性、連續(xù)性 存在薄弱環(huán)節(jié)（惡性競爭、價格導向），忽視對供貨商的質量審核 ? 二、產品生產過程無 SOP或執(zhí)行不力；生產過程參數(shù)（如除熱原、過濾、滅菌等）隨意變更； GMP生產環(huán)境形同虛設（成本核算）；管理理念亟待提高（ 標準第一？ ） ? 三、生產人員良莠不齊，高素質人員資源明顯不足（ 最大的安全隱患！ ） ★ 規(guī)范制備過程 ? 制備工藝（或過程）是根據(jù)劑型特點和原輔料性質而設計建立的，投料、配液、過濾、灌封、滅菌等每一工序、前后工序及其銜接必需具備 SOP并嚴格執(zhí)行 GMP等 規(guī)定 ? 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，必需提供充分的試驗依據(jù) （不得隨意變更?。? ? 制備工藝中 一般應包括除熱原工藝步驟（活性炭處理或超濾），某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，應對原輔料細菌內毒素含量進行嚴格控制，或預先處理原輔料 ★ 控制工藝參數(shù) ? 工藝參數(shù)是結合藥物理化
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