【正文】 0。損耗率的新化學實體（競爭性考試的）進入發(fā)展。平均只有約400 ^ 1000我在化合物合成進入發(fā)展。原因的羅富國教育學院的發(fā)展終止（不包括抗感染藥）1：缺乏療效2：藥代動力學3：動物毒性 4：雜項5：在人的不良影響6：商業(yè)上的原因圖。1磨損率和終止的原因2。發(fā)展規(guī)劃候選藥物是否有可能提供有競爭力優(yōu)勢的評估首先需要強調(diào)的地方有一個產(chǎn)品39。的目標，目標產(chǎn)品或配置文件集。應特別注意支付給競爭者形成差異。這已成為55個，并與有限的處方，醫(yī)療費用，以及藥物經(jīng)濟學（本章稍后討論）日益重視更為關鍵。配置文件將確定一個目標指示（縣），將候選藥物開發(fā)以及諸如每日一次給藥的目標，起效更快的行動，更好地側(cè)比主要競爭對手效應特征。目標配置文件可以通過完善和發(fā)展為移動和候選藥物的候選藥物或競爭對手成為可用的新數(shù)據(jù)修改。合乎邏輯的下一個步驟是確定發(fā)展戰(zhàn)略，例如，有適應癥先發(fā)展，哪些國家向市場為目標的藥物，然后確定要達到的核心監(jiān)管機構(gòu)的批準和商業(yè)成功的臨床研究。本章將描述一個成功的新藥開發(fā)所需的主要活動。所有這些活動，其中許多是相互依存，需要認真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。速度與高品質(zhì)的數(shù)據(jù)收集到的市場是成功的關鍵。該活動確定的時間會去登記被稱為項目管理方面，關鍵路徑，路徑。這是非常重要的計劃和準備，并在研究開始監(jiān)控和管理問題，以確保關鍵路徑如期進行。增加經(jīng)濟壓力和競爭強度，重要的是企業(yè)，探討如何縮短這一關鍵路徑。并行運行的活動，或重疊研究，這將通常按順序運行，往往涉及的風險增加，節(jié)省時間，但分紅可以使這種戰(zhàn)略值得的。用于藥物開發(fā)的一個新的關鍵路徑通常貫穿初步合成的化合物，亞急性毒性研究，然后臨床計劃。圖表顯示了一個典型的候選藥物的關鍵路徑上的活動圖所示。2?；瘜W化學合成路線的選擇試驗廠，規(guī)模和穩(wěn)定性測試制造工廠生產(chǎn)急性及亞急性毒理學毒理學長期和再現(xiàn)毒理學第一階段會期臨床階段微光分析數(shù)據(jù)和報告相低壓回顧監(jiān)管意見書和臨床試驗申請更新準備提交管理局甲基丙烯酸/新藥審批管理 上市后Surverillance 藥物臨床前，臨床和商業(yè)配方 發(fā)展和穩(wěn)定的測試準備標簽藥物代謝 動物藥代動力學和操作ADME *健康人的人類患者 活動可能是在關鍵路徑上以粗體顯示*吸收，分布，代謝，排泄圖。2，在新藥開發(fā)的主要過程，在所有這些領域的工作可能是平行進行。的時間和大量的工作成果對其他學科的工作有直接的影響。藥物開發(fā)的主要階段是臨床前（前化合物所需的研究，可在人體劑量），第一階段（通常在健康志愿者的臨床研究）的Ⅱ期（初始療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究），及Ⅲ期（在幾百病人的研究）。然后講述了一個有上市申請檔案大會由國家監(jiān)管當局隨后的審查。3?；ぐl(fā)展候選藥物的快速發(fā)展是建立在足夠數(shù)量的化合物可依賴??。該化合物的純度需要達到一定的標準，以便它在安全使用（毒理學），制藥和臨床研究。最初，化學家將在小到中等規(guī)模的調(diào)查數(shù)，以便確定該化合物合成路線的最佳方法不同，該化合物的生產(chǎn)。39。最佳39。這里可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終產(chǎn)品以及中間體和雜質(zhì)分析在確定最佳的合成方法的關鍵作用。開發(fā)和分析方法驗證是必要的支持過程的發(fā)展，保證原料藥的純度。在某些情況下，雜質(zhì)含量高得令人無法接受，要么提高凈化程序，將需要開發(fā)或合成過程可能需要大量的改變。其主要目的是確保組成的化合物，最終理解和準備的材料是盡可能純凈。作為候選藥物開發(fā)的進展，復合數(shù)額越來越大的需要。材料的數(shù)量不同的測試規(guī)定，往往取決于實際效力和劑量的復合形式。一個實驗工廠內(nèi)可被視為一個小型制造業(yè)設置。才轉(zhuǎn)一個試驗工廠，廣泛的評估和測試，進行化學合成，以確保任何改變和危害降至最低。程序的優(yōu)化，特別注重發(fā)展產(chǎn)品的廢物處置環(huán)境可接受的方式。為一次批準和銷售的藥品，生產(chǎn)原料藥進行商業(yè)化生產(chǎn)，將可能采取更大規(guī)模的或在地方登記的制造工廠。4。配方開發(fā)一個是藥物劑型，它是由病人的管理，以形成。有可能的劑量從貼劑到吸入到鼻腔藥??品形式繁多。較常見的劑型包括口服片劑或膠囊，口服液，外用藥膏或面霜，和注射劑。劑型或特定候選人所選擇的藥物形式將目標配置文件中定義。有時，一個更簡單的劑型，例如一個口服液，是選擇提前57人類臨床研究。這可節(jié)省在早期，高風險的藥物開發(fā)過程的前期階段，時間和成本。隨后的臨床研究將使用預期銷售劑型。無論是什么劑型，藥物和構(gòu)成它必須符合一定標準的其他材料的組合。最重要的之一是足夠的穩(wěn)定性。這意味著，必須預先確定的水平后繼續(xù)效力，例如，兩年或三年。穩(wěn)定劑型上產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將決定其保質(zhì)期和儲存條件的建議。于早期發(fā)展的保質(zhì)期可能僅限于數(shù)個月。這不會是一個問題，只要是足以應付使用的藥物在臨床研究或?qū)W習的時間。5。藥理前候選藥物是考慮到人，對大型系統(tǒng)的藥理作用研究往往在一個物種的數(shù)目。身體系統(tǒng)的研究，包括心血管，呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)。總值行為的影響也有待研究。有時進行實驗，看看是否與這些候選藥物，由于其具體效果，或者因為他們的共同使用，有可能采取與其他藥物同時候選藥物的行為干預。任何協(xié)同或拮抗作用的藥物作用，應進行調(diào)查，并發(fā)出警告任何必要的臨床調(diào)查。（這可能被認為有必要探討進一步的臨床研究這些影響，以及任何潛在的或行之有效的藥物相互作用可能在產(chǎn)品上發(fā)現(xiàn)在藥物標簽。）這也可能是適當?shù)模源_定在管理方面可能的過量使用一種物質(zhì)，特別是如果該候選藥物治療幅度很小。6。安全性評價對動物毒理學測試的目標，開展前的一個男子藥品監(jiān)督管理局，是拒絕不可接受的毒性化合物，并確定為潛在的藥物不良反應的靶器官和時序。這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測。重要的是要確定是否有毒或不可逆轉(zhuǎn)的影響是可逆的，他們是否可以預防的，如果可能的話，毒性作用的機制。這也是很重要的相互聯(lián)系藥物的反應水平在人類血液和各種動物的血液水平。對于在人候選藥物評價所需的毒理學研究將有關其建議的管理和治療的臨床研究，臨床使用期限途徑方面。的大小和劑量頻率和持續(xù)時間的毒理學研究允許在人測試的主要因素。國家，包括英國，美國，澳大利亞和北歐國家，其中有涉及在男人的毒性研究兩個物種所需要的長度允許療程監(jiān)管指引。百分點，從準則被引用在隨后的章節(jié)。58最初，測試物質(zhì)增加劑量的藥理作用是建立在急性毒性研究在動物小數(shù)目，一般采用兩種給藥途徑（一個是在人使用）。結(jié)果提供了一個指南，在隨后的慢性最大耐受劑量。毒性試驗，援助的劑量水平的選擇和確定目標器官。在隨后的亞急性毒性試驗的主要目的是確定是否有足夠的候選藥物，給藥后為，作為對人類可能產(chǎn)生的不良反應在長期指導動物的耐受性。兩到四個星期（每日劑量）的研究是必需的，使用與男子相同的路線的管理，在兩個物種（一非嚙齒類）之前，該化合物對人的管理。三個劑量水平通常必要的：每天低劑量應是所期望的治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應表現(xiàn)出一定的毒性。一種新的化學實體評價的一般指南將??是一個為期14天以上毒理學研究需要支持正常的志愿者在第一階段的單劑量接觸一個新的候選藥物。為期30天的毒理學研究是必需的，以支持7至10天時間的臨床研究。超過7至10天至30天的時間更多臨床研究需要有至少90天的毒理學研究的支持。這些要求說明需要計劃在藥物向前發(fā)展。的時間及今后的臨床試驗的近似時序需要考慮，以便提前做好安排，并進行相應的毒理學研究，以支持臨床程序，并避免任何延誤。兩種類型的安全測試是用來檢測的候選藥物在人的能力產(chǎn)生腫瘤。第一類是短期的體外遺傳毒性試驗來看，例如細菌試驗。第二類是動物長期致癌性是在小鼠和大鼠進行了研究。他們往往二年長度覆蓋了動物壽命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因為他們的壽命相對較短，體積小，隨時可用性。此外，知識，積累了自發(fā)的疾病及有關這些物種的特定菌株②腫瘤，大大有助于在39。結(jié)果的解釋。長期毒理學和致癌性研究是為了獲得批準，試驗，終于向市場推出了人類對慢性管理的產(chǎn)品。這些研究可能需要后期臨床前/早期臨床階段的開始，以39。支持39。隨后的臨床計劃。長期毒性試驗通常包括毒性研究的6到12個月，兩個物種的持續(xù)時間（一個非嚙齒類）。任何毒性，可調(diào)查發(fā)現(xiàn)以前更加緊密，例如額外的酶在血液樣本看。生殖毒理學則是一對繁殖的化合物，生育，胎兒畸形，產(chǎn)后處理毒理學發(fā)展的影響的一部分。之前，在生育年齡的婦女的臨床研究，監(jiān)管部門需要從兩個物種（通常大鼠和家兔）以及從男性志愿者的臨床資料畸形的數(shù)據(jù)。沒有生育的數(shù)據(jù)之前，必須在男性受試者臨床研究。59個??化合物對生殖的影響不同的生殖周期中，暴露發(fā)生和研究的目的是看看這些階段的時期?；蝋39。39。研究的目的是檢測胎兒畸形，生殖研究，以探討該化合物對繁殖性能的影響，城郊和產(chǎn)后的研究，研究幼崽的發(fā)展。從fd選定國王的，藥物化學原理與實踐39?；始覍W會化學托馬斯，格雷厄姆府灣灣，1994年。練習1?；卮鹣铝袉栴}：（1）為什么人們考慮新藥物的發(fā)現(xiàn)是一個沒有成功的保證長期的，昂貴的和曲折的過程？（2）有多少主要過程是在新藥開發(fā)呢？（3）什么一直在新藥開發(fā)取得了過去一個世紀？（4）請列出的缺點或中國新藥開發(fā)的障礙。2。把以下內(nèi)容翻譯成英語：3。把成中文如下：藥代動力學評價優(yōu)化突出監(jiān)管部門的批準 臨床前藥理副作用排泄安全性評價4。填寫以下單詞填空：藥效毒理學藥學 Pharmacotherapeutics藥藥房____是一種描述性科學與主要是來自植物和動物的天然藥物，物理特性有關。____是藝術(shù)和準備，復合，并配發(fā)藥物科學。____是這些藥物進入體內(nèi)，被人體的新陳代謝，以及它們排出的方式吸收方式的研究。____是藥物對生物體的行動本身，可以進一步細分研究。它借用自由地從生理學，生物化學，微生物學，病理學，遺傳學，免疫學，細胞和分子生物學實驗技術(shù)。在這方面的研究藥理學是在非常前沿的醫(yī)學知識。它研究的方法，使藥物相互作用的分子結(jié)構(gòu)（如酶，受體細胞和遺傳物質(zhì)）構(gòu)成的活組織機制。由于知識不斷擴大，其中有幾個子區(qū)域發(fā)展，如分子藥理學雜志和雜志生化藥理專業(yè)刊物。，正是藥物如何影響細胞的化學知識已批準新的藥物來治療前精心設計無法治愈的疾病。____在預防和治療疾病使用的藥物處理，而與藥物的第3部分工業(yè)藥物11單元 片（該藥片劑型）的治療作用在口服給藥途徑是全身作用的藥物管理最重要的方法。除胰島素治療的情況下，常規(guī)腸外路由不用于自藥物管理。行政專題路線只是最近被用來傳送藥物的系統(tǒng)性影響的機構(gòu)，兩個上市產(chǎn)品類：用于心絞痛和東莨菪堿用于運動病的治療硝酸甘油治療。其他藥物一定會跟進，但政府外用途徑在于，它能夠讓全身藥物作用的有效藥物的吸收有限。行政腸外roue在處理醫(yī)療緊急情況，其中一個主題是昏迷或不能吞咽，住院，并為維持治療患者的各類重要。不過，很可能至少有90 0用于生產(chǎn)系統(tǒng)影響O的所有藥物通過口服死記硬背管理。當一個新的藥物被發(fā)現(xiàn)，在一家制藥公司要求的第一個問題是，是否得到有效的藥物可以用于其預定的口服效果管理。如果不能，該藥物主要是降級到政府在醫(yī)院設置或醫(yī)生的辦公室。如果病人自我管理，就不可能實現(xiàn)，該藥物的銷售只占一個什么樣的市場，否則將是一小部分。那是口服藥物，口服固體制劑產(chǎn)品的首選代表類。這種偏好的原因如下。片劑和膠囊代表哪一個單位劑量的藥物常用劑量已準確地放置形式。相比之下，口服液等劑型，糖漿，混懸劑，乳劑，解決方案和藥酒，通常設計為包含一個藥物劑量5至30毫升。然后問病人是衡量他或她自己的藥物使用一茶匙，湯匙，或其他測量設備。在這種劑量測量誤差通常由20?0度至50％O當藥物自我管理因素的病人?？诜簞┬陀衅渌娜秉c和局限性，當與藥片。他們更昂貴的船舶（一液用量重5克與0或更多。25 0 4。對于普通片劑G）和運輸過程中破損或滲漏是一個比片液體更嚴重的問題。品味的藥往往是掩蓋問題（如在溶液中的藥物，即使是部分）。此外，液體移植性較差，需要更多的每對藥劑師的貨架劑量數(shù)空間。毒品在一般不太穩(wěn)定，118液態(tài)形式（包括化學和物理），比在干燥狀態(tài)和過期日期往往較短。需要認真注意，以確保該產(chǎn)品將不會允許一個沉重的負擔，發(fā)展微生物站立或根據(jù)一旦打開（保存要求）正常使用條件基本上有三種具有液體劑型藥物的原因：。（1）液體形式是公眾所期望的產(chǎn)品（如咳嗽藥）某些類型的狐貍。（2）該產(chǎn)品是在液體中更多的形式（例如，許多吸附劑和制酸劑）有效。（3）藥物（s）是用于兒童或老人，誰吞咽困難的固體口服劑型相當普遍。屬性在設計和制造的壓縮片的目的是去肝口服藥物在達到或超過適當?shù)臅r間和所需的位置適當?shù)男问秸_的金額，并有完整的保護，其化學這一點。除了從藥用劑的物理和化學性質(zhì)（縣）制定成片，實際的物理設計制造過程，以及完整的片劑的化學成分可能對藥物（s）的有效性產(chǎn)生深遠的影響被管理。甲片（1）應該是一個高雅的產(chǎn)品有它自己的身份而被如薯片，裂縫，變色，污染的缺陷，等等。（2）應該有實力能夠承受機械沖擊的嚴峻考驗（5）中遇到的生產(chǎn)，包裝，運輸和分配，以及（3）應具有的化學和物理穩(wěn)定性隨著時間的推移，以維持它的物理屬性。醫(yī)藥科學家們現(xiàn)在明白，片劑各種物理性能進行生物利用度的變化，特別是在環(huán)境或壓力的條件，并通過其物理穩(wěn)定性的影響，可以為更多的意義和化學穩(wěn)定性比一些片劑系統(tǒng)的關注。另一方面，片劑（1）必須能夠在體內(nèi)釋放的藥物劑（s）在可預測和可重復性的方式和（2）必須有一個合適的化學穩(wěn)定性隨著時間的推移，以便不容許改變藥用劑（s）。在許多情況下，這些目標的集競爭。片劑的設計，強調(diào)只有所需的藥物的效果可能會產(chǎn)生身體不足的產(chǎn)物。一個只注重物質(zhì)方面片劑設計可能會產(chǎn)生不同的治療效果有限，而且片。作為其中的一個點，邁耶和聯(lián)營公司14呋喃妥因的產(chǎn)品，所有這些都通過匯編物理要求，但統(tǒng)計表明，生物利用度差異顯著目前的信息的例子。選自拉克曼萊昂等。理論與實踐可工業(yè)藥劑，第三編。，Lea和Febiger，費城，1986年。練習1?；卮鹣铝袉栴}。（1）如何對