【正文】 氨酸磷酸酶抗體（IA2Ab）、胰島素抗體（IAA）和羧基肽酶H抗體（CPHAb），參加國(guó)際糖尿病自身抗體標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)評(píng)估（DASP2003，IDS）靈敏度與特異性在52個(gè)實(shí)驗(yàn)室中排第15位。1998年，本所綜合相關(guān)臨床、實(shí)驗(yàn)資料提出LADA早期（非胰島素依賴階段）診斷依據(jù)〔2〕：（1）發(fā)病年齡≥15歲而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生；（2）發(fā)病時(shí)非肥胖；（3）伴甲狀腺或胃壁細(xì)胞等器官特異性自身抗體；(4)具有1型糖尿病易感基因；(5)胰島ｐ細(xì)胞自身抗體(GAD， ICA和／或胰島素自身抗體等)陽(yáng)性；排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。具備第（1）點(diǎn)加上(2)、(3)、(4)點(diǎn)中任何一點(diǎn)為疑診，具備（1）、(5)、三點(diǎn)可確診。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)胰島β細(xì)胞自身抗體檢測(cè)在LADA診斷中的意義。2. LADA的臨床階段的判斷LADA的發(fā)病過(guò)程在臨床上分為兩個(gè)階段：（1）非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)多與2型糖尿病相似，以非肥胖者多見(jiàn)，但近年肥胖者有增多趨勢(shì)，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥，血漿C肽水平較低，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制；(2)胰島素依賴期：自起病后半年至數(shù)年，胰島ｐ細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷，胰島素分泌進(jìn)行性減少而使患者發(fā)生口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴胰島素治療。LADA自發(fā)病至依賴胰島素治療的時(shí)間平均為3～5年，至少半年但也有10余年者。3．LADA亞型診斷隨著近年對(duì)LADA研究的深人，發(fā)現(xiàn)其臨床表型具有明顯的異質(zhì)性，既有特別消瘦的，又有肥胖或伴有代謝綜合征的。學(xué)者們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)這種異質(zhì)性可通過(guò)抗體水平加以反映。2001年Lohmann等觀察到ICA和GADA均陽(yáng)性和攜高滴度GADA的LADA患者的臨床特征更接近于經(jīng)典1型糖尿病，而單一抗體陽(yáng)性或攜低滴度抗體的IADA患者則更類似于2型糖尿病，并將它們命名為“LADAtype 1”和LADAtype 2即LADA1型和LADA2型。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院糖尿病中心的研究〔3〕，低GADAb滴度的LADA患者在起病年齡、發(fā)生酮癥及合并高血壓、高血脂的比例等臨床特征方面與2型糖尿病相似；而抗體滴度較高者的臨床表現(xiàn)更類似經(jīng)典1型糖尿病，具有起病年齡小、胰島功能差，較易發(fā)生酮癥和更多依賴胰島素治療的特點(diǎn)。所以，可以將GADA滴度0. 3的患者診斷為L(zhǎng)ADA1型，該部分患者更類似經(jīng)典1型糖尿病，需要依賴胰島素治療。GADA滴度＞，除胰島素治療外，還需要對(duì)其合并的高血壓、高血脂等進(jìn)行綜合治療，并改善其胰島素抵抗，而對(duì)這部分患者殘留胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)則更為重要。4. LADA診斷中胰島自身抗體的選擇胰島日細(xì)胞自身抗體是診斷LADA最重要的指標(biāo)，應(yīng)對(duì)各種胰島自身抗體進(jìn)行合理評(píng)價(jià)、優(yōu)化選擇。GADA和ICA是目前LADA診斷中兩個(gè)最重要的指標(biāo)。GADA持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，一般認(rèn)為其診斷價(jià)值優(yōu)于ICA。但少年起病的1型糖尿病中，兩者的陽(yáng)性率都不超過(guò)70%，故依靠GADA和ICA的診斷方法仍可能會(huì)造成LADA的漏診。初診為2型糖尿病的患者胰島β細(xì)胞自身抗體的檢出頻率依次為：GADA＞ICA＞IAA＞IA2Ab。就LADA的診斷而言，GADA的意義更大：（1） DADA較ICA敏感性、特異性更高；（2）GADA在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有利于預(yù)測(cè)和診斷；(3) GADA檢測(cè)方法較ICA簡(jiǎn)便、易于標(biāo)準(zhǔn)化和推廣；(4)GADA對(duì)胰島功能減退的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于ICA。目前多主張對(duì)GADA和ICA進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，任何一種抗體陽(yáng)性即可診斷LADA。IA2Ab出現(xiàn)頻率低（2％~3%），幾乎只出現(xiàn)于GADA或ICA陽(yáng)性者，因而診斷LADA的敏感性低。而且，IA2Ab在LADA中與胰島功能減退無(wú)明顯關(guān)系，難以用于預(yù)測(cè)，故目前不作為診斷ＬＡDA的首選指標(biāo)。IAA在LADA自身抗體檢測(cè)中的敏感性亦低（1%~3%），且對(duì)于胰島素治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的胰島素抗體（IA）和以低血糖為臨床表現(xiàn)的“胰島素自身免疫綜合征”患者體內(nèi)的IAA，臨床檢測(cè)并不能鑒別。IAA常與GADA和（或）ICA合并存在，當(dāng)患者單獨(dú)攜帶IAA時(shí)，其對(duì)1型糖尿病進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值很低，故難以成為獨(dú)立診斷LADA的指標(biāo)。目前，雖然聯(lián)合檢測(cè)GADA、ICA、IAA和IA2Ab可提高敏感性，但仍不能達(dá)到100％。梭基肽酶 H (carboxypeptidase H， CPH )是1991年由Castano等通過(guò)免疫印跡法證實(shí)的分子量為52 kD的新的胰島自身抗原。周智廣等［4］對(duì)高加索人的研究發(fā)現(xiàn)CPHAb在GADA陰性的2型糖尿病患者中的檢出率高，提示該抗體對(duì)LADA診斷有特殊意義。而進(jìn)一步對(duì)104例中國(guó)人2型糖尿病患者進(jìn)行的研究顯示[5]，CPHAb陽(yáng)性者６例（%），而CPHAb陽(yáng)性者均為GADA、IAA及IA 2Ab陰性者，提示CPH Ab雖然單獨(dú)診斷LADA的敏感性不高，但與GADA聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷LADA的敏感性。1992年，Rabin等采用1型糖尿病患者血清鑒別胰島細(xì)胞表達(dá)抗原，首次識(shí)別出一種新的抗原組分ICA12（即SOX13），繼而證實(shí)SOX13蛋白SOX13 Ab這一免疫過(guò)程同樣參與了自身免疫糖尿病的發(fā)生。中南大學(xué)糖尿病中心通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，SOX13Ab的檢測(cè)可以增加篩查L(zhǎng)ADA的敏感性。SOX13Ab陽(yáng)性患者具有病程長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)跨度大等特點(diǎn)。其他非胰島β細(xì)胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體在LADA患者中的陽(yáng)性檢出率較高，但對(duì)LADA的診斷卻無(wú)特異性。總而言之，LADA患者的篩查采用GAD Ab和CPH Ab聯(lián)合檢測(cè)效率最高[6]，而對(duì)臨床上無(wú)肥胖、血漿C肽水平低或易出現(xiàn)口服降糖藥失效等高度懷疑LADA而GADAb和CPHAb檢測(cè)均為陰性的患者，加用SOX13Ab檢測(cè)有助于LADA的診斷。5．與其他類型糖尿病的鑒別（1） 2型糖尿病LADA是從貌似2型糖尿病的患者中篩選出的1型糖尿病，在臨床上并不少見(jiàn)。LADA與2型糖尿病的鑒別主要是依賴胰島自身抗體的檢測(cè)，也就是說(shuō)，LADA患者除胰島自身抗體陽(yáng)性外，可與2型糖尿病的臨床表現(xiàn)完全一樣。因此，對(duì)臨床上診斷為2型糖尿病的患者進(jìn)行胰島自身抗體檢測(cè)，盡早鑒別LADA和2型糖尿病，積極進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)及胰島素治療，使血糖及糖化血紅蛋白控制在正常范圍，對(duì)保護(hù)存留部分的胰島β細(xì)胞功能、長(zhǎng)期穩(wěn)定病情及防止糖尿病并發(fā)癥非常重要。(2)兒童期發(fā)病的緩慢進(jìn)展自身免疫性糖尿病（LADY)雖然LADA在30歲以后多見(jiàn)，但兒童期發(fā)病者亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病，簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)ADY（latent autoimmune diabetes in the young)。按ADA和WHO新建議，考慮LADY也應(yīng)屬于1型糖尿病中的自身免疫性緩慢起病型。（3）成年酮癥酸中毒起病的1型糖尿病成年酮癥酸中毒起病的1型糖尿病屬晚發(fā)性1型糖尿病(lateonset type 1 diabetes mellitus），與LADA的區(qū)別是酮癥酸中毒發(fā)生和胰島素依賴出現(xiàn)早，無(wú)較長(zhǎng)時(shí)期的非胰島素依賴階段，而LADA此階段大多認(rèn)為至少應(yīng)超過(guò)半年，平均2年左右。（4）青少年期起病的成年型糖尿?。∕ODY）非肥胖的年輕成人尚需與線粒體糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）鑒別，鑒別診斷依靠家族史及突變基因的檢測(cè)。（二）LADA的治療針對(duì)LADA患者胰島β細(xì)胞遭受緩慢免疫破壞的特點(diǎn)，最佳的治療方式應(yīng)兼顧延緩自身免疫并能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。不同的治療模式可對(duì)LADA患者的胰島功能和預(yù)后產(chǎn)生不同的影響。1．口服降糖藥（1）磺脲類藥物：對(duì)臨床確診為L(zhǎng)ADA的患者應(yīng)避免使用磺脲類藥物?；请孱愃幬锝堤菣C(jī)理為促進(jìn)ATP－依賴性鉀通道的關(guān)閉而刺激胰島素分泌，雖然亦能控制尚處于非胰島素依賴階段的LADA患者的血糖，但其刺激ｐ細(xì)胞抗原性物質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，從而激活針對(duì)β細(xì)胞的免疫反應(yīng)，最終加速β細(xì)胞的破壞。(2)雙胍類藥物：對(duì)于胰島素抵抗明顯的肥胖的LADA患者早期可考慮使用雙胍類藥物。雙孤類藥物降糖機(jī)理為抑制肝糖輸出、促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取即提高胰島素敏感性，它無(wú)胰島素促泌作用。動(dòng)物試驗(yàn)顯示其對(duì)疾病進(jìn)程和胰島中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)均無(wú)影響，提示雙胍類不會(huì)干擾導(dǎo)致β細(xì)胞破壞的病理機(jī)制。(3)格列酮類藥物：格列酮類藥物有改善胰島素抵抗、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，還可保存內(nèi)源性胰島素和促進(jìn)胰島素合成，其抗炎作用表現(xiàn)為可降低血中IFNγ，和TNFα等細(xì)胞因子水平。動(dòng)物試驗(yàn)顯示曲格列酮和羅格列酮能阻止NOD鼠發(fā)生糖尿病。中南大學(xué)糖尿病中心初步研究顯示羅格列酮單用或與胰島素合用治療LADA可保護(hù)β細(xì)胞功能，效果優(yōu)于磺脲類藥物組或單用胰島素組。LADA患者應(yīng)盡早使用胰島素保護(hù)殘存β細(xì)胞功能。使用胰島素不僅使β細(xì)胞得到休息、減少自身抗原的異常表達(dá)、促進(jìn)殘存日細(xì)胞修復(fù)，還有誘導(dǎo)免疫耐受、提高Th2細(xì)胞功能及抑制β細(xì)胞凋亡的作用。3．免疫抑制劑可試用免疫抑制劑如雷公藤多貳、環(huán)抱霉素等。中南大學(xué)代謝內(nèi)分泌研究所曾試用雷公藤干預(yù)LADA患者，發(fā)現(xiàn)其有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和保護(hù)胰島功能的趨勢(shì)。其他免疫抑制劑治療經(jīng)典IDDM的研究較多，但對(duì)胰島功能的長(zhǎng)期保護(hù)作用尚不確定。三、特發(fā)性1型糖尿病1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會(huì)[1]將1型糖尿病分為自身免疫性（1A型糖尿?。┖吞匕l(fā)性（idiopathic type 1 diabetes，即1B型糖尿?。﹥深悺Ｌ匕l(fā)性1型糖尿病是指目前病因不明、發(fā)病機(jī)理與自身免疫無(wú)關(guān)的1型糖尿病。目前公認(rèn)的特發(fā)性1型糖尿病包括三種臨床表現(xiàn)形式：（1）臨床表現(xiàn)為典型的1型糖尿病，易于發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，依賴胰島素治療，但缺乏自身免疫的證據(jù)。好發(fā)于黑種人和黃種人；（2）不典型糖尿?。╝typical diabetes mellitus，ADM）間歇性胰島素缺乏及酮癥酸中毒，雖急性酮癥起病，但其后可階段性不需胰島素治療而維持血糖控制，常見(jiàn)于黑種人。對(duì)此四十年前已有文獻(xiàn)報(bào)道（Dodu SR，1967）， Winter等首先稱其為ADM。事實(shí)上，ADM亦存在于非黑種人如***人，中國(guó)香港人及美國(guó)土著人；(3) 2000年，Imagawa等報(bào)道了一種***人急劇起病伴胰酶增高的無(wú)自身免疫證據(jù)的新型特發(fā)性1型糖尿病。（一）特發(fā)性1型糖尿病的診斷特發(fā)性1型糖尿病是指目前病因不明、發(fā)病機(jī)理與自身免疫無(wú)關(guān)的1型糖尿病。目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于體內(nèi)自身免疫過(guò)程的存在主要依賴胰島自身抗體的檢測(cè)，因此，一般將自身抗體陰性的1型糖尿病患者診斷為特發(fā)性1型糖尿病。1．特發(fā)性1型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)本所根據(jù)WHO分型建議結(jié)合對(duì)特發(fā)性1型糖尿病的研究結(jié)果，提出特發(fā)性1型糖尿病的診斷依據(jù)〔7〕：①以自發(fā)糖尿病酮癥或酮癥酸中毒急性起?。虎跓o(wú)胰島自身免疫的證據(jù)；③排斥已知病因的糖尿病及妊娠糖尿病。具備上述三點(diǎn)可確診。在臨床實(shí)際操作過(guò)程中，應(yīng)注意下列事項(xiàng)：(1)自發(fā)酮癥或酮癥酸中毒急性起病是診斷特發(fā)性1型糖尿病所必需的。病程多在數(shù)周，短則數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月。(2)發(fā)病可見(jiàn)于任何年齡。其中ADM發(fā)病年齡多大于30歲，且發(fā)病時(shí)多數(shù)肥胖或超重，男性多見(jiàn)；文獻(xiàn)報(bào)道6