蛋白質(zhì)的折疊ppt課件(已改無(wú)錯(cuò)字)
2023-02-07 19:15:09 本頁(yè)面
【正文】 病 Prion與正常 Prion的一級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同，只是空間結(jié)構(gòu)不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問(wèn)題。一級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同的蛋白質(zhì)為什么會(huì)有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與 Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問(wèn)題。 ? 從來(lái)認(rèn)為蛋白結(jié)構(gòu)的變化來(lái)自于序列的變化，而序列的變化來(lái)自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病 Prion的信息已被諾貝爾獎(jiǎng)獲得者普魯辛納證明不是來(lái)自基因的變化，致病蛋白 Prion導(dǎo)致正常蛋白Prion轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉恼郫B狀態(tài)是通過(guò)蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質(zhì)和機(jī)制是什么？?jī)H僅改變了折疊狀態(tài)的分子又如何導(dǎo)致嚴(yán)重的疾??？這些問(wèn)題都不能用傳統(tǒng)的概念給予滿意的解釋，因此在科學(xué)界引起激烈的爭(zhēng)論，有關(guān)研究的強(qiáng)度和競(jìng)爭(zhēng)性也隨之大大增強(qiáng)。 由于蛋白質(zhì)折疊異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高膽固醇癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、 白內(nèi)障 等等。由于分子伴侶在蛋白質(zhì)折疊中有著至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會(huì)引起蛋白質(zhì)折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對(duì)性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有些小分子可以穿越細(xì)胞作為配體與突變蛋白結(jié)合，從而使原已失去作戰(zhàn)能力的突變蛋白逃逸“蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)”而“帶傷作戰(zhàn)”。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。 新生肽的折疊問(wèn)題或蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值?；蚬こ毯偷鞍坠こ桃呀?jīng)逐漸發(fā)展成為產(chǎn)值以數(shù)十億美元計(jì)的大產(chǎn)業(yè)，本世紀(jì)后期還將會(huì)有更大的發(fā)展。但是當(dāng)前經(jīng)常遇到的困難，是在簡(jiǎn)單的微生物細(xì)胞內(nèi)引入異體 DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質(zhì)而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問(wèn)題的徹底解決有待于對(duì)新生肽鏈折疊更多的認(rèn)識(shí)。 Conformational transition: from alphahelix rich to betasheet rich Protein and peptide deposit arose from misfolding AD MD 蛋白質(zhì)折疊的機(jī)制 蛋白質(zhì)折疊的機(jī)制 蛋白質(zhì)在去折疊和再折疊之間有一個(gè)平衡點(diǎn)。絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)的再折疊是一個(gè)自組裝過(guò)程，在這一過(guò)程中所需的信息貯存于蛋白質(zhì)的氨基酸序列中，而且再折疊在適宜的條件下會(huì)自發(fā)地發(fā)生。在體外條件下，不能再折疊的蛋白質(zhì)通常是因?yàn)榻?jīng)歷某些干擾性共價(jià)修飾過(guò)程，從而失去了某些折疊態(tài)所需要的輔助因子，或者產(chǎn)生了沉淀。然而某些蛋白質(zhì)在體內(nèi)的折疊確實(shí)需要生物因子，主要是防止蛋白質(zhì)的聚沉。 蛋白質(zhì)的自發(fā)折疊令人驚奇，多肽鏈能夠采取的構(gòu)象是一個(gè)天文數(shù)字，如此大的數(shù)字以至于任何蛋白質(zhì)都不可能在一個(gè)可行的時(shí)間范圍內(nèi)嘗試所有的構(gòu)象。 蛋白質(zhì)的折疊不是隨機(jī)嘗試所有可能的構(gòu)象直到遇到某個(gè)自由能最低的構(gòu)象。蛋白質(zhì)在一個(gè)很短時(shí)間的范圍內(nèi)折疊，一定是因?yàn)檠刂承┐_定的途徑進(jìn)行。存在于一個(gè)穩(wěn)定的折疊態(tài)蛋白質(zhì)的潛能不足以保證產(chǎn)生一個(gè)趨向于這一折疊態(tài)的途徑。 ? 在活體細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)是在核糖體上合成的。攜帶有基因信息的 mRNA，在tRNA的幫助下，用 20種主要氨基酸為原料，合成多肽鏈。多肽鏈在某些分子伴侶的幫助下，折疊成具有特定功能的三維結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)已知道，多肽鏈在生物體內(nèi)是邊合成邊折疊的。目前認(rèn)為，體內(nèi)折疊是在一個(gè)擁擠的大分子環(huán)境中完成的，存在著正確方向與錯(cuò)誤方向之間的競(jìng)爭(zhēng)，而分子伴侶在蛋白折疊的過(guò)程中對(duì)于確保折疊沿著正確的方向進(jìn)行起到了重要的保駕護(hù)航的作用。 ? 分子伴侶可以依據(jù)其大小，分成兩類：小分子伴侶， 如熱休克蛋白 40 和熱休克蛋白70等，小于 200 kDa，功能是以單體形式與在核糖體上延伸中的新生肽鏈上的疏水氨基酸短序列相結(jié)合，防止新生肽鏈未完成合成之前的錯(cuò)誤折疊，而大分子伴侶大于 800 kDa，功能是防止較長(zhǎng)的多肽鏈在后續(xù)的折疊過(guò)程中發(fā)生聚集。雖然核糖體和分子伴侶等細(xì)胞內(nèi)構(gòu)件，對(duì)于蛋白質(zhì)分子在體內(nèi)完成正確折疊發(fā)揮了重要的作用，但它們只是輔助因素，蛋白最終構(gòu)象的決定因素仍在于其一級(jí)序列。 ? 多肽鏈合成后所可能達(dá)到的狀態(tài)的示意圖。 多肽鏈在細(xì)胞內(nèi)的核糖體上合成之后，由最初的未折疊狀態(tài)（ U），經(jīng)過(guò)一些可能的中間狀態(tài) I，最后到達(dá)具備特定功能的天然的有序狀態(tài)（ N）。從 U到 N的過(guò)程被稱為折疊過(guò)程，而從N到 U的過(guò)程是去折疊過(guò)程。在蛋白折疊與去折疊途徑中的每一種狀態(tài)，都可能自發(fā)地或被某些特定條件誘導(dǎo)，向其它狀態(tài)歧化。例如，剛合成的處于未折疊態(tài)的多肽鏈可能在還沒(méi)有完成折疊之前就被降解掉；而一些折疊過(guò)程中的中間狀態(tài)，可能會(huì)聚集成無(wú)規(guī)則的狀態(tài)或淀粉樣沉淀；折疊而成的天然狀態(tài) N可以聚集成球狀蛋白，也可以聚集成絲狀蛋白。 ? 蛋白質(zhì)的體外折疊研究主要集中在一些小的行為良好的蛋白分子上。 Anfinsen在 1961年對(duì) RNase A的先驅(qū)性的研究工作，開(kāi)創(chuàng)了蛋白體外折疊的研究范式。人們關(guān)于蛋白分子折疊機(jī)理的很多認(rèn)識(shí)都來(lái)自于試管中的折
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1